Insulinomimeetit inositoli-isomeerit

Inositoli-isomeerit ja glukoosin soluunotto

Tämä viime vuoden artikkeli valaisee, miten tärkeää ihmisen on olla aika luonnollinen ravintonsa suhteen, sillä tavallinen monipuolinen sekaravinto tarjoaa monipuolisia molekyylejä kaikenkirjavissa kirjoissa, isomeereissä enantiomeereissä jne jne mitä taas datorinen järki ei pysty meidän aikanammekaan selvittämään. Liiallisesti ihmisjärjen mukaisesti koottu avaruuseväs ei ole se paras ihmisruoka planeetallamme. Sitä paitsi liika steriiliyskään ei ole hyväksi, vaan tietty mikrobiaalisuus lisää isomeerirunsautta ravintomolekyyleihin, mutta ei sen takia pidä ajatella että pitäisi syödä varsinaisesti bakteereita tai muita mikrobeja, vaan yhdeltä osalta normaalisuolistofloora, jossa on 400-500 eri lajia, vastaa joistain mitä ihminen ei omalla metaboliallaan pysty muuntamaan. Osaltaan ravinnon laitto, fermentaatio, leipominen ym on edullisia seikkoja, koska ei tiedetä niin paljon ihmisen vajaudesta käsitellä omaa energiaa, ruokaa. Varmaan probiootit ja prebiootit ovat edullisia monella tavalla, jo varsinaisessa elintarvikkeessa ollessaan.

Tässä on yksi hyvä esimerkki viime vuodelta agrobiotieteen alueelta ja sytoteknologiasta Japanista. NNR2004 korosti turvaltekijänä monipuolisuutta ravinnon valinnassa, monenlaisten vihannesten, hedelmien , marjojen, palkohedelmien ja jyvätuotteiden tärkeyttä kuidun ja ravinteiden lähteenä ja suuren antioksidantti ja fytokemikaalimolekyylijoukon lähteenä. Fytiinin oma osuus on edelleen määrittämätön. Keho käyttää reiteissään myo-inositolimuotoa, mutta myo-inositoli-isomeerin suoranainen anto ei ole mikään ratkaisu mihinkään inositoliaineenvaihdunnan ongelmaan.

LÄHDE

Yap A, Nishiumi S, Yoshida K, Ashida H.

Rat L6 myotubes as an in vitro model system to study GLUT4-dependent glucose uptake stimulated by inositol derivatives. Cytotechnology. 2007 Dec;55(2-3):103-8. Epub 2007 Oct 31.

Suomennosta. On kuvattu, miten eräät inositolijohdannaiset ovat avuksi insuliinin glukoosinottokykyä stimuloivana seikkana lihasoluissa (koe-eläimellä). Nyt tutkijat ottivat kahdeksan inositoli-isomeeriä testattavaksi ja koemateriaalina käytettiin koe-eläinperäistä myotubulusjärjestelmää koeputkessa.

Inositoli-isomeerit olivat seuraavat: allo-inositoli, D-chiro-inositoli, L: -chiro-inositoli, epi-inositoli, muco-inositoli, myo-inositoli, scyllo-inositoli ja D-pinitol.

Yli yhden millimoolin pitoisuuksissa (> 1 mmol) kaikki seitsemän isomeeriä paitsi ei myoinositoli, kykenivät stimuloimaan solun glukoosin ottoa ( Sehän kilpailee soluun pääsystä glukoosn kanssa).

Näistä vielä seuraavat jo 0.1 millimoolin pitoisuudessa indusoivat glukoosin soluunottoa: D-chiro-inositoli, epi-inositoli, L-chiro-inositoli, ja muco-inositoli.Tämä viittasi, että niillä oli insulinomimeettinen vaikutus ( insuliinin tapainen vaikutus).

Mitä ne tekivät molekyylitasossa? Immunologisin menetelmin pystyttiin havaitsemaan, että ainakin D-chiro-inositoli, L-chiro-inositoli, epi-inositoli, muco-inositoli ja D-pinitol pystyivät aiheuttamaan sokerinsiirtäjämolekyylin GLUT4 linksahtamisen, translokaation, plasmamebraanin. Tämä ei ollut tapahtunut ainoastaan näissä myotubuluksissa, vaan koe-eläimen lihaksessa myös .Tulokset viittaavat siihen, että myotubulukset pystyvät tunnistamaan erilaisia inositoli-isomeerejä, joilla on insuliinin kaltainen vaikutus lihassoluun siitä riippuen, miten ne aiheuttavat GLUT4 molekyylin translokoitumista.

14.11.2008 13:38

Myo-inositoli ja keskushermosto CNS

INOSITOLIAINEENVAIHDUNNAN MOLEKYYLIT JA KESKUSHERMOSTO

LÄHDE: Stephen K. Fisher ,Novak, Bernard W. Agranoff. Inositol and higher inositol phosphates in neural tissues: homeostasis, metabolism and functional significance.

Mental Health Research Institute, and Departments of Pharmacology, and Biochemistry and Psychiatry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA

Avainsanat. Affektiivinen häiriö ja sen hoito, difosfoinositoli poluyfosfaatit, inositoli hexa-cisfosfaatti, lithiumLi+, Na+, myo-inositolin kuljettaja, fytaatti.

affective disorder and treatment • diphosphoinositol polyphosphates • inositol hexakisphosphate • lithium • Na+ • myo-inositol transporter • phytate

INOSITOLIFOSFOLIPIDIT (PI) ja INOSITOLIFOSFAATIT (IPx) välittävät jo varmaksi osoitettuja funktioita signaalitransduktiossa ja aktiivin Calsium-jonin homeostaasissa (Ca++) keskushermostossa ja neuraalisissa kudoksissa. Nyt viime vuosina on herännyt kiinnostus vielä muistakin rooleista, mitä sekä MYO-INOSITOLILLA että sen vahvasti fosforyloiduilla muodoilla saattaa olla neuraalisessa funktiossa.

Tässä otsikon katsauksessa kerrotaan MYO-INOSITOLISTA kliinisesti relevanttina osmolyyttinä keskushermoston alueella ja sen hexa-cis-fosfaatti(IP6)- ja PYROFOSFAATTIJOHDANNAISISTA ( IPPs), jotka voivat omata osaa erilaisissa solufunktioissa kuten DNA:n korjaantuminen, RNA- rakenteen tumasta-uloskuljetus ja synaptisessa kalvossa tapahtuva liikennöinti.

13/11/2008 23:05

Neo-inositoli. Entamoeba histolytica

NEO-INOSITOLI

Mitähän tästä löytyy? Tosi uutinen oikein. Siis inositolit voivat ottaa lajispesifisen stereoisomeerin elämäntaistelussa, mistä voi löytää myös strategioita joitain tauteja vastaan-ihminen kun käyttää myo-inositolia ja chiro-inositolia ehkä lajispesifisesti.

Katsaus Entamebaan. Ranskalainen tiedemiesryhmä oli katsonut Entamoeban fosfaattitaloutta ja löytänyt neo-inositolipolyfosfaatteja- ja .pyrofosfaatteja tästä ihmiskunnan vitsauksesta.

LÄHDE 1: Jean-Baptiste Martin, Tim Laussmann, Tilly Bakker-Grunwald, Günter Vogel, and Gérard Klein. neo-Inositol Polyphosphates in the Amoeba Entamoeba histolytica J Biol Chem, Vol. 275, Issue 14, 10134-10140, April 7, 2000

Tutkijat selvittivät inositolipolyfosfaatteja, joita loiseläimen Entamoeba histolytica - trofozoiiteissa esiintyy. He eivät havainneet myo-inositolijohdannaisia niinkään, vaan uuteen luokkaan luokiteltavia neo-inositolifosfaatteja, joissa syklitolina oli neo-inositolirunko. Seuraavia johdannaisia he saivat määritettyä: neo-inositoli-hexafosfaatteja, 2-difosfo-neo-inositoli pentakisfosfaatteja, 2,5- bisdifosfo-neo-inositoli-tetrakisfosfaatteja. Näitä esiintyi Entamoebassa pitoisuuksissa 0.08- 0.36 mM, siis pyrofosfaattimuotoja joukossa. Vastaavanlaisia myo-inositolijohdannaisia ei ollut havaittavissa.

Nämä neo-inositoliyhdisteet eivät toimineet substraattina (tavalliselle) 6-difosfo-inositoli-pentakisfosfaatti-5 kinaasille, mikä pystyy fosforyloimaan 6-difosfo-myo-inositoli-pentakisfosfaattia (erästä tavallisita IP5- pyrofosfaattimuotoa) ja hitaasti myös myo-inositoli- hexacisfosfaatia ( fytiiniä, tavallista IP6 muotoa 5- asemaan, siis pyrofosforyloimaan).

Preliminäärisenä tietona myös toisessa primitiivisessä amebassa ( Phreatamoeba balamuth), esiintyy samoja neo-inositolifosfaatti- ja -difosfaattiestereitä. Siis tällaisten neo-inositoliperustaisten polyfosfaattien esiintymä korkeissa konsentraatioissa voi olla paljon yleisempää kuin mitä aiemmin ollaan ajateltu.

KOMMENTTI. Mitä tämä käytännössä merkitsee?

Esim jos koetetaan amebanvastaista strategiaa siten, että lamataan sen aineenvaihduntaa aivan kuin se toimisi ihmissolun energialähteillä, ei päästä mihinkään tulokseen, koska sillä on vaihtoehtoinen, ennen tuntematon energialähde näissä toisen stereoisomeerin pyrofosfaateissa, mitkä kiertävät tavallisen solun käyttämien entsyymien järjestelmän jollain tavalla intaktina.

13.11.2008 9:23

Allo-Inositoli

ALLO-INOSITOLI

Tämä allo-muoto näyttää olevan synteettinen inositoli, kunnes löydän jotain muuta tietoa asiasta. Alla olevassa artikkelissa mainitaan, miten pystytään tekemään optisesti aktiiveja chiro- ja allo-inositoleja tehokkaasti. Lähtöaineena oli myo-inositolijohdannainen 1,2,4,5-di-O-isopropylideenmyo-inositoli. Näistä myo-inositolin enantiomeereistä saatiin sekä D – että L- muotoisia yllämainittuja inositoli-isomeerejä. Toinenkin metodi chiro- ja allo-inositolien syntetisoimiseksi kehiteltiin. Cis- aseman läsnäollessa mahdollinen selektiivinen trans-ketaalin pilkkoutuminen oli lisäetuna fosfoinositolijohdannaisten synteesissä. Tällaiset reitit antavat synteettisesti joustavia 1,2: 4,5- di-O-isopropylideeni-chiro-inositolia ja 1,6:3,4-di-O-isopropylideeni-allo-inositolia, joita on muuten vaikea saada muodostumaan.

LÄHDE: SURESHAN K M. ; WATANABE Y. Simple and efficient routes to optically active chiro- and allo-inositol derivatives from myo-inositol ISSN 0936-5214

KUVA: allo-inositoli

http://www.steve.gb.com/images/molecules/sugars/allo-inositol.png

Verrattuna muihin isomeereihin (Tässä lähteessä on muuten hyvä kuva kaikista):

http://chemicalland21.com/lifescience/foco/CALCIUM%20PHYTATE.htm

Allo-inositoli ja epi-inosoosi tutkimuksissa

PubMed osaa kertoa jotain mahdollista lääke-etua allo-inositolimuodosta, mitä ei pidä syrjäyttää.

LÄHDE: Nitz M, Fenili D, Darabie AA et al. Modulation of amyloid-beta aggregation and toxicity by inosose stereoisomers. FEBS J. 2008 Apr;275(8):1663-74. Epub 2008 Mar 5.

”Amyloidi beeta peptidi (Abeeta)-aggrekaatio ja amyloidin muodostuminen ovat ne avainasemassa olevat patologiset piirteet, joita on Alzheimerin taudissa havaittu ja niitä pidetään pääsyinä neurodegeneraatioon ja dementoitumiseen. Pienten, suun kautta annettavien, vähätoksisten ja keskushermostoon mitä parhaimmin pääsevien inhibiittoreitten identifioiminen on yksi tapa AD tautia modifioivien menetelmien kehittelyssä. Aiemmin on kyetty identifioimaan inositolistereoisomeerejä, jotka ovat osoittaneet stereospesifistä estokykyä Abeetan aggrekoitumisia ja toksisuutta vastaan sekä in vitro (koeputkessa) että in vivo (keho-olosuhteissa). Tässä katsauksessa tutkijat raportoivat inosoosista ja inositolistereoisomeereistä vertaillen niitten estovaikutusta Abeeta-fibrillogeneesiin. Mainitut inosoosit eroavat inositoleista yhden (-OH) ryhmän oxidoitumisella ketoniksi.(=O). Nämä molekyylit tulevat olemaan avuksi, kun selvitellään inositolin ja Abetan välistä interaktiota, ja rakenteen ja aktiviteetin välistä suhdetta siinä ja kun ollaan identifioimassa sekä allo-inositolin että epi-2-inosoosin merkitystä koeputkitasossa Abeetan aggrekoitumisiin.”

Siis tutkimukset ovat menossa. Tämä artikkeli oli huhtikuinen tältä vuodelta.

13.11.2008 8:30

L-Chiro-inositoli ja D-chiro-inositoli

L-CHIRO-INOSITOL- D-CHIRO-INOSITOL.Pohdintaa.

Tausta

LÄHDE 1. Eräs vertailu chiro-inositolien L -ja D- muotojen välillä.

Mikä on johtopäätös?

LÄHDE: 2. Diabetes ja chiro-inositolit

LÄHDE 3. Miten on vanhempien henkilöiden inositolitasapaino?

Mikä on johtopäätös ?

KUVIA

GPI ankkuri

Tausta

Nyt katson erästä solun rakennetta, jossa on strategisessa kohdassa inositoli, ihan kuin ihmisellä on kehossa strategisesti kaula, sellainen pieni ja kapea kohta. Mutta tämä inositolistruktuuri toimii tosiaan muutenkin kuin "kilpikonnan osa " eikä vain fosfaattien ja OH ryhmiensä sijainnin suhteen musitutta kilpikonnaa). Nimittäin kilpikonna vetää välillä päänsä kilven alle. Samalla tavalla nämä GPI ankkuroidut reseptorit voivat joko olla solupinnassa tai ne voivat painua solukalvoon. Ne voivat inositolikohdasta pilkkoutua ja tehdä struktuurinmuutoksen. Siksi tällaiset ankkurit ovat hyvin laajakäyttöisiä monelle eri signaalijärjestelmälle. Tämä plastisuus vaatii myös plastiseen molekyylin, joka on kuin kehossa olkanivel on pallonivel ja hyvin osaavainen, samalla tavalla tuo inositoli-nivel on aika osaavainen. Sen kapasiteettia lisää sen isomeerimuodot ja sterospesifisyydet, missä on eduksi että tosiaan keho saa ravinnossa inositolia muokattavakseen .

LÄHDE 1. Eräs vertailu chiro-inositolien L -ja D- muotojen välillä.

Eri Entsyymivaikutuksia kalvoankkurin inositoliin kun se on D tai L- perustainen chiro-inositoli.

Bonilla JB, Cid MB, Contreras FX, Goñi FM, Martín-Lomas M.

Phospholipase cleavage of D- and L-chiro-glycosylphosphoinositides asymmetrically incorporated into liposomal membranes. Chemistry. 2006 Feb 1;12(5):1513-28.

Sellaiset inositoli- fosfoglykaanit (IPGs), joissa on tätä tärkeää chiro--inositolimuotoa, toimivat oletettuina insuliinin funktion välittäjinä.

Nyt näitä on tutkittu susbtraattispesifisyyden kannalta.

Katsottiin sellaista PLC- entsyymiä, jonka tiedetään olevan aivan fosfatidyyli-inositoli(PI) spesifinen fosfolipaasi (PI-PLC)

Sitten katsottiin toista entsyymiä, joka on GPI- ankkuri spesifinen fosfolipaasi PLD. (GPI-PLD).

GPI on glykosyylifosfatidyyliinositoli molekyyli, yleinen kalvo-ankkurimolekyyli.

Sitten syntetisoitiin ja testattiin useita s D- ja L- CHIRO-tyyppisiä glykosyylifosfoinositidejä ja niiden rakennespesifisyyttä mainituille entsyymeille.PLC ja PLD.

Tutkijat tekivät sarjan L-CHIRO- inositoliyhdisteitä, jotka muistuttivat GPI ankkuria. Yhdiste 3 oli nimeltään 3-O-alfa-D-glukosaminyyli-2-fosfatidyyli-L-chiro-inositoli ja yhdiste 4 oli galaktosaminyyli-2 fosfatidyyli-L-chiro-inositolia

Ne vaikuttivat olevan stereokemialtaan maksimaalisesti samanlaisia kuin luonnollisessa kalvoankkurissa GPI oleva motiivi (6-O-alfa-D GlcAm-PI-pseudodisakkaridimotiivi) Niitä syntetisoitiin ja johdettiin asymmetrisesti fosfolipidikaksoiskerroksiin suurissa unilamellaarisissa rakkuloissa. .

Toideksi tutkijat tekivät myös D-chiro-inositoliyhdisteitä vastaavalla tavalla. ja ne erosivat GPI motiivista vain fosfatidyylinsä axiaalisen orientaation suhteen ( erään ryhmän asennon suhten) ja niitä sijoitettiin myös asymmetrisesti lipidikalvoon. Yhdiste 5 oli nimeltään 2-o-alfa-D-GlcAm-1-fosfatidyyli-D-Chiro-inositoli ja yhdiste 6 oli GalAm-1-fosfatidyyli-D-chiro-inositoli

Sitten tutkittiin millä tavalla entsyymit pillkovat tällaisia synteettisiä ankkurirakenteita. Testattiin yhdisteitä sekä PI-PLC että GPI-PLD entsyymeillä.

Positiivisina kontrolleina toimivat nyt yhdiste 7 (luonnollisen GPI-ankkurin motiivi, joka on yllä mainittu) ja yhdiste 8 ( konservatiivinen GPI ankkuri (http://www.hmds.org.uk/images/gpi.gif).

Nyt huomataan, että PI-PLC entsyymi ei hyväksynyt kohteekseen( substraatikseen) yhdisteitä, joissa oli D- chiro- muoto( yhdisteitä 5 ja 6) , mutta muuten se oli yhtä tehokas pilkkoaja normaali ankkurille kuin L-chiromuodon sisältävälle ankkurille ( yhdisteille 7,8 3 ja 4).

http://www.bmb.leeds.ac.uk/staff/nmh/images/figure8a.gif

Mutta GPI-PLD entsyymi hyväksyi kohteeksen nämä kaikki synteettiset ja luonnollset ankkurimolekyylit.siis sekä L- chiro että D- chiromuodot synteettisistä GPI- molekyyleistä ja luonnollesiet muodot.

Mikä on johtopäätös?

Vain sellaiset inositolifosfoglykaanit (IPG) , jotka sisältävät L-muotoista chiro-inositolia, voivat pilkkoutua GPI ankkureista, joissa on chiro-inositolia.

jos entsyyminä on PI-PLC

Mutta GPI-PLD pilkonta voi vapauttaa sekä L- että- D-chiro-inositoleja sisältäviä IPG molekyylejä.

http://www.uoguelph.ca/~fsharom/research/gpi.html

LÄHDE: 2. Diabetes ja chiro-inositolit

Tyypin 2 diabeteksessa on L- chiro-inositoli ja D-chiro-inositolipitoisuudet alentuneet ja se viittaa insuliiniresistenssiin ja tyypin 2 diabetekseeen. .

http://www.patentstorm.us/patents/5427956/description.html

LÄHDE 3. Miten on vanhempien henkilöiden inositolitasapaino?

Campbell WW, Ostlund RE Jr et al. Relationships of plasma C-peptide and gender to the urinary excretion of inositols in older people. : Horm Metab Res. 2001 Jan;33(1):44-51.

Diabeteksessa lisääntyy myo-inositolin ja chiro-inositolin eritys virtsaan ja niitä voidaankin sen takia pitää mahdollisina insuliinin vaikutuksen merkkiaineina. Tässä työssä mitattiin näitä virtsaan erittyviä yhdisteitä ja määriteltiin mahdollista suhdetta glukoosin aineenvaihdunnalliseen kontrolliin, ikään sekä tilanteeseen non-diabeettisilla miehillä ja naisilla. Koehenkilöitä oli 32 (54- 71 vuotiasta miestä tai naista). keskimääräinen BMI oli 29. Nondiabeettisia miehiä oli 17 ja naisia 14.

Kun henkilöt olivat konsumoineet ravinteiltaan tarkasti määriteltyä ruokaa 5 päivää, tehtiin sokerirasitus 75 grammalla glukoosia.. Plasmanäytteistä analysoitiin glukoosi, insuliini, C-peptidi ja 180 minuutin käyrä näille jokaiselle yhdisteelle (AUC, area under curve) laskettiin. 24 tunnin virtsan kerääminen tehtiin ja näytteestä analysoitiin seuraavat inositoliryhmän aineet: myo-inositoli, D-chiro-inositoli, L-chiro-inositoli ja pinitoli. Tulokset: Mitkään seuraavista testeistä eivät olleet eriäviä miesten kesken tai naisten kesken: paastoglukoosi, insuliini ja C-peptidi sekä AUC-arvo glukoosille ja insuliinille.

C-peptidi AUC-arvo oli suurempi miehille kuin naisille. Mitattiin keskimääräiset eritykset virtsaan mikromooleina / grammaa kreatiniinia kohtaan seuraavista molekyyleistä: myo-inositol D-chiro-inositol, L-chiro-inositol ja pinitoli ja määrät olivat korkeammat miehillä, Myo-inositol /D-chiro-inositol suhde oli matalampi miehillä. Kaikilla C-peptidi AUC-arvo suhtautui positiivisesti korreloiden kaikkien mitattujen inositolien virtsaan erittymiseen samoin kuin myo-inositoli/D-chiro-inositolisuhteeseen. Suhde C-peptidin AUC arvojen ja näiden inositolien kesken vaikuttui vahvasti co-lineaarisesta suhteesta C-peptidi AUC:arvon ja sukupuolen välillä.

Mikä on johtopäätös ?

Saadut tiedot osoittavat, että vanhemmat, kohtalaisesti ylipainoiset, nondiabeeytiset miehet ja naiset sukupuolesta riippuvin eroin glukoosin stimuloimassa C-peptidin ( = insuliinin erityksen suoran indikaattorin) AUC- arvossa, osoittavat myös eroja tutkittujen inositolilajien erittymisessä virtsaan (myo-inositoli, D-chiro-inositoli, L-chiro-inositoli, pinitoli) . Sukupuolesta riippuva ero myo-inositoli/D-chiro-inositolisuhteessa viittaa siihen, että kaikkien mitattujen inositolien eritys oli suurempi miehillä kuin naisilla ja ero korostui varsinkin D- chiro-inositolissa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11280715

KUVIA

GPI ankkuri

http://www.joslinresearch.org/LabSites/Kulkarni/ResearchAll/ResearchFigure13.jpg

http://www.joslinresearch.org/LabSites/Kulkarni/ResearchAll/ResearchFigure07.jpg

http://www.funpecrp.com.br/gmr/year2005/vol2-4/Pb08_full_text.htm

20:21:43