On esitteillä uusi väitöskirjan. Otsikko on Roles of PI3K and ARAP2 in regulating glucose metabolism.
Väittelijä on Aditi Chaudhari. Vastaväittäjä on Sveitsistä professori Matthias Wymann.
Väitöstilaisuus on edessäpäin ja tässä katson alustavasti abstraktin sanomaa.
ISBN: 978-91-628-9803-8.
Tässä väitöskirjassa on kolme osaa jossa on näiltä suunnilta läheystytty tärkeää glukoosimetaboliaa ja samalla kalvofunktiodynamiikkaa, mikä siihen kuuluu. Täytyyhän kaikki sokeri saada kuljetettua kalvon läpi solun saataville mieluiten järjestyneesti sen oikeita reittejä myöten eikä diffundoitumalla liian suuren pitoisuuden takia ja glykosylaatiota vaikutatmalla.
PI3K entsyymin funktioita peilattiin esiin sen deleetio ja mutaatiomuodoista käsin.
Kolmannessa osassa selviteltiin ARAP2 säätelyä sfingolipidiaineenvaihduntaan ja GLUT1 välitteiseen glukoosin soluun ottoon.
(http://www.polygenicpathways.co.uk/autismkegg.htm Tässä hyvässä kartassa näkyy onkologian kannalta PI3K funktion kohta.PTEN muutaa takaisin PIP3 muodon PIP2 mutoon. Onkologiass tässä on häiriötä.
Väitöstyön I osa: Allaoleva kuva ei liity väitöskirjaan, mutta esittää nämä isomeerit, jotka työssä deletoidaan.
I. Chaudhari A, Ejeskär K, Wettergren Y, Kahn CR, Sopasakis VR.Hepatic deletion of p110α and p85α results in insulin resistance despite sustained IRS1-associated lipid kinase activity. Manuscript
http://physiologyonline.physiology.org/content/20/4/271
Väitöksen toisessa osassa tutkinaan p110alfan mutaatiota ja mitä siitä seuraa. metabolinen uudelleenohjelmoituminen,
II. Chaudhari A, Krumlinde D, Lundqvist A, Akyürek L, Bandaru S, Skålén K, Ståhlman M, Borén J, Wettergren Y, Ejeskär K, Sopasakis VR
. p110α Hot Spot Mutations in E545K and H1047R Exert Metabolic Reprogramming Independently of p110α Kinase Activity. Mol Cell Biol. 2015; Oct;35(19):3258-73.
VISA ARTIKEL
Väitöskirjan kolmasosa selvittää ARAP2 osuutta mikä heijastuu sfingolipidin syntesiin ja GLUT1 funktioon.
III. Chaudhari A, Håversen L, Mobini R, Andersson L, Ståhlman M, Lu E, Rutberg M, Fogelstrand P, Ekroos K, Mardinoglu A, Levin M, Borén J. ARAP2, a novel regulator of sphingolipid metabolism affects GLUT1 mediated basal glucose uptake. Submitted
Suomennosta tiivistelmästä:
Insuliinisignalointi välittyy kehossa monimutkaisen ja mitä integroidumman verkoston välityksellä kontrolloiden kautta koko kehon moninaisia aineenvaihdunnallisia ja kasvuprosesseja.
Insuliinisignaloinnin avainentsyymi on fosfatidyyliunositoli-3-kinaasi (PI3K). (Fosforidyyli-inositolin lyhennys on PI)
(PI3K katalysoi toisiolähetti-lipidin muodostumista PI- inositolilipidien joukossa.. Numero 3 tarkoittaa inositolirunkossa 3- asemaa, johon 3-kinaasi asettaa fosfaatin . PI(4,5)P muodosta saadaan PI(3,4,5) muotoinen lipidi , siis PIP2-tyyppi muutetaan PIP3-tyyppi muotoon.
http://www.medbio.info/Horn/Time%203-4/Insulin's%20Mechanism%20of%20Action.htm)
Tässä väitöskirjassa on tutkittu onkogeenisen PI3K entsyymimutaation vaikutusta ja myös sen avain-alayksikön isoformien deleetion vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan. Tunnistettiin myös ARAP2, joka sisältää PH-domaanin ja sen osuutta lipidipisaroitten muodostukseen selvitettiin.
- Insulin signaling is mediated by a complex, highly integrated network which functions to control multiple metabolic and growth processes throughout the organism.PIP3 osallistuu moniin solufunktioihin kuten solun kasvuun, solun elossapysymiseen aj apoptoosiin.
- A key enzyme in the insulin signaling network is phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase). PI3-kinase catalyzes the production of the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3, 4, 5- triphosphate (PIP3), which is involved in various cellular functions such as cell growth, survival and apoptosis.
- In this thesis, we have investigated the impact of oncogenic mutations of PI3-kinase, as well as deletion of its key subunit isoforms on glucose metabolism. We also identified a PH-domain containing protein ARAP2, and investigated its role in lipid droplet formation.
- In Paper I, we investigated the effect of combined hepatic deletion of the PI3-kinase subunits p110α and p85α (L-DKO) on insulin signaling and glucose homeostasis. L-DKO mice developed impaired glucose-tolerance, but surprisingly displayed intact IRS1-associated lipid kinase activity. The mice exhibited decreased body weight, but similar adipose tissue weight, hepatic glucose production as well as normal insulin tolerance, demonstrating a paradoxical milder phenotype compared to mice having only p110α deleted in the liver.
- In Paper II, we investigated the effects of the hot spot mutations E545K and H1047R of p110α on hepatic and whole body glucose homeostasis. The expression of these mutations resulted in a reprogrammed cellular metabolism with marked accumulation of lipids and glycogen in the liver. Wild-type (wt) p110α expression did not result in hepatic lipid or glycogen accumulation despite having similarly increased expression of glycolytic and lipogenic genes.
- Furthermore, there was no difference in the kinase activity between the wt- and mutant-expressing mice, which suggest that the metabolic effects exhibited by the p110α mutants are linked to kinase-independent function(s) of the oncogenic p110α
- In Paper III, we identified ARAP2 as a PH-domain containing protein in the lipid droplet proteome. We show that knockdown of ARAP2 leads to diminished lipid droplet formation by decreasing the rate of triglyceride synthesis. The lower triglyceride synthesis rate resulted from decreased basal glucose uptake through lower expression of GLUT1, as well as reduced GLUT1 levels in the plasma membrane and lipid micro-domains. The effect on GLUT1 was mediated by increased glucosylceramide synthesis.
Työn kolmannessa osassa tunnistettiin ARAP2 proliini-histidiini-domaanin sisältävänä proteiinina lipidipisaraproteomsisa. ARAP2 poistogeenisyys johti alentuneeseen lipidipisaramuodostukseen TG-synteesin tahtia vähentämällä. Tämä alempi TG-muodostuksen tahti johtui alentuneesta peruslinjan glukoosin otosta soluun GLUT1 kuljettan vähentynen ilmentymisen takia. Myös GLUT1 pitoisuudet plasmamebraanissa ja lipidi-mikrodomaaneissa olivat alentunut. Vaikutuksen GLUT 1:een välitti lisääntynyt glukosyylikeramidisynteesi.
KOMMENTTI: Väitöskirja avartaa edelleen energia-aineenvaihdunnan fundamentaalisia polkuja osoitaen yhteyksiä TG sytneesin ja glukoosin saannin eksekn ja glykosylaation harhapolun kohtia.
Lisäksi PI3K säätelyyn tulee ottaa IPx kinaasinkin puolen osuus IP6-IP7 muutos, mikä on mainittu tuossa liitetyssä vinkissä.
