IPP-syntaasi 1 (PPIP5K1 geeni)

PPIP5K1 geeni, kromosomi 15q15.3

Synonyyminimet: HISPPD2A ( histidiinihappofosfataasidomaanin sisältävä proteiini 2A )

IP6K-perhe, IP6-kinaasiperhe

IPS1, inositol pyrophosphate synthase 1 , IPP syntaasi 1

VIP1

hsVIP1

Tämä proteiini omaa kaksoisfunktion ( dual functional inositolkinase)

Ensin se fosforyloi IP6- muodon PP-IP5 muotoon., siis IP7-muotoon.

Sitten se fosforyloi PP-IP5- muodon (PP)2-IP4 muotoon, siis IP8 muotoon. 

Geenituoteta aktivoi solun  hyperosmoottinen stressi. 

LÄHDE:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9677

PPIP5K1 diphosphoinositol pentakisphosphate kinase 1 [ Homo sapiens (human) ]

Gene ID: 9677, updated on 19-Jan-2017

Summary

Official Symbol

PPIP5K1provided by HGNC

Official Full Name

diphosphoinositol pentakisphosphate kinase 1provided by HGNC

Primary source

HGNC:HGNC:29023

See related

Ensembl:ENSG00000168781 MIM:610979; Vega:OTTHUMG00000059758

Gene type

protein coding

RefSeq status

REVIEWED

Organism

Homo sapiens

Lineage

Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo

Also known as

IP6K; IPS1; VIP1; hsVIP1; HISPPD2A

Summary

This gene encodes a dual functional inositol kinase. The encoded enzyme converts inositol hexakisphosphate to diphosphoinositol pentakisphosphate and diphosphoinositol pentakisphosphate to bis-diphosphoinositol tetrakisphosphate. This protein may be important for intracellular signaling pathways. Alternate splicing results in multiple transcript variants. A pseudogene of this gene is found on chromosome 15.[provided by RefSeq, Jun 2010

Tästä on muutamia uusia artikkeleita:

Related articles in PubMed

1. PPIP5K1 interacts with the exocyst complex through a C-terminal intrinsically disordered domain and regulates cell motility. Machkalyan G, et al. Cell Signal, 2016 May. PMID 26854614
2. Receptor-dependent compartmentalization of PPIP5K1, a kinase with a cryptic polyphosphoinositide binding domain. Gokhale NA, et al. Biochem J, 2011 Mar 15. PMID 21222653, Free PMC Article
3. Purification, sequencing, and molecular identification of a mammalian PP-InsP5 kinase that is activated when cells are exposed to hyperosmotic stress. Choi JH, et al. J Biol Chem, 2007 Oct 19. PMID 17702752, Free PMC Article
4. Structural analysis and detection of biological inositol pyrophosphates reveal that the family of VIP/diphosphoinositol pentakisphosphate kinases are 1/3-kinases. Lin H, et al. J Biol Chem, 2009 Jan 16. PMID 18981179, Free PMC Article
5. Cloning and characterization of two human VIP1-like inositol hexakisphosphate and diphosphoinositol pentakisphosphate kinases. Fridy PC, et al. J Biol Chem, 2007 Oct 19. PMID 17690096
   

See all (16) citations in PubMed
See citations in PubMed for homologs of this gene provided by HomoloGene

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?

1. results suggest that PPIP5K1 might play an important role in regulating function of exocyst complex in establishing cellular polarity and directional migration of cells
2. Upon activation of the appropriate cell-surface receptors to stimulate PtdIns(3,4,5)P3 synthesis, human PPIP5K1 translocates from the cytoplasm to the plasma membrane.
   

Muistiin 24.1. 2017

p53 välitteinen apoptoosi tarvitsee IP6K2 entsyymiä

 IP6K2 sitoutuu suoraan p53 proteiiniin.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3000257/
 LÄHDE:  p53-mediated apoptosis requires inositol hexakisphosphate kinase-2

Michael A. Koldobskiy,^a,b Anutosh Chakraborty et aol. 

Abstract

Inositol pyrophosphates have been implicated in numerous biological processes. Inositol hexakisphosphate kinase-2 (IP6K2), which generates the inositol pyrophosphate, diphosphoinositol pentakisphosphate (IP7), influences apoptotic cell death. The tumor suppressor p53 responds to genotoxic stress by engaging a transcriptional program leading to cell-cycle arrest or apoptosis. 

We demonstrate that IP6K2 is required for p53-mediated apoptosis and modulates the outcome of the p53 response. Gene disruption of IP6K2 in colorectal cancer cells selectively impairs p53-mediated apoptosis, instead favoring cell-cycle arrest. IP6K2 acts by binding directly to p53 and decreasing expression of proarrest gene targets such as the cyclin-dependent kinase inhibitor p21.

Among the inositol phosphates, inositol 1,4,5-trisphosphate is best known for its release of intracellular calcium (1). The inositol pyrophosphates (IPPs), synthesized by inositol hexakisphosphate kinases (IP6Ks), regulate numerous processes including chemotaxis (2), telomere length (3, 4), endocytic trafficking (5), exocytosis (6), and apoptosis (7, 8).

 The principal inositol pyrophosphate, diphosphoinositol pentakisphosphate (5-PP-IP5), here designated IP7, is generated by three IP6 kinases that are the products of three separate genes (9).

 Another isomer of IP7, 3-PP-IP5, is synthesized by a distinct enzyme, Vip1, and regulates cell shape, growth, and phosphate disposition of yeast (10, 11).

 IP6K1 has been directly implicated in vesicular trafficking and tissue growth, because IP6K1-deleted mice manifest diminished insulin release, slowed growth, and defects in spermiogenesis (12). IP6K2 selectively impacts cell death, because its overexpression sensitizes cells to diverse apoptotic stimuli such as DNA damage, hypoxia, hydrogen peroxide, and interferon-β; knockdown of IP6K2 but not IP6K1 or IP6K3 diminishes sensitivity to such stimuli (7, 8, 13, 14).

 Recently, Lindner and coworkers (15) developed IP6K2 knockout mice that are predisposed to invasive aerodigestive tract carcinoma driven by chemical carcinogenesis, and fibroblasts from the mice resist γ-irradiation. The mechanism by which IP6K2 regulates cell death has not been established. 

We now show that IP6K2 is required for p53-mediated apoptosis and acts by binding p53 and selectively diminishing expression of its pro-cell-cycle arrest targets.

Lisätietoja saatu kalvodynamiikasta ja solusignaloinnista

http://www.biochemsoctrans.org/content/44/2/486

Organelle Crosstalk in Membrane Dynamics and Cell Signalling

New molecular mechanisms of inter-organelle lipid transport

Guillaume Drin, Joachim Moser von Filseck, Alenka Čopič

Biochemical Society Transactions Apr 11, 2016, 44 (2) 486-492; DOI: 10.1042/BST20150265

• Article
• Figures
• Info & Metrics
• PDF
  

 LIPIDIT ovat tarkalleen asettautuneina solukalvoissa ja niihin liittyy  organellispesifisiä  proteiineja. Tiedetään,että  pääasiallinen solulipidien tehdas  on endoplasminen retikulum  eli ER verkosto.  Täten onkin avainasemassa olevaa tietoa, miten eri lipidit sitten jakautuvat eri aitioihinsa rakkulakuljetuksella tai nonvesikulaarista tietä. Nykyään koetetaan ratkaista, miten lipideitä kuljettavat proteiinit (LTP) toimivat - joko  kuljettamalla pitkiä matkoja tai keskittyen kalvokontaktikohtiin (MCS), joissa kaksi organellia ovat lähellä toisiaan.

• Abstract
• Lipids are precisely distributed in cell membranes, along with associated proteins defining organelle identity. Because the major cellular lipid factory is the endoplasmic reticulum (ER), a key issue is to understand how various lipids are subsequently delivered to other compartments by vesicular and non-vesicular transport pathways.
•  Efforts are currently made to decipher how lipid transfer proteins (LTPs) work either across long distances or confined to membrane contact sites (MCSs) where two organelles are at close proximity. 

Nykyistä tietoa  (ORP) perheen proteiineista (oxysterolia sitovan proteiinin kaltaiset proteiinit)  on sekin, että ne eivät  kuljeta ja tunnista  vain steroleja vaan jotkut niistä voivat sitoa joko fosfatidyyli-inositoli 4-fosfaattia (PI-4P) ja sterolia tai PI-4P ja PS ( fosfatidyyliseriiniä) sekä  vaihtaa näitä lipidejä keskenään ja täten käyttää fosfatidyyli-inositidien  (lipositolien) aineenvaihduntaa luomaan solulipidien gradienttia.

• Recent findings reveal that proteins of the oxysterol-binding protein related-proteins (ORP)/oxysterol-binding homology (Osh) family are not all just sterol transporters/sensors: some can bind either phosphatidylinositol 4-phosphate (PtdIns(4)P) and sterol or PtdIns(4)P and phosphatidylserine (PS), exchange these lipids between membranes, and thereby use phosphoinositide metabolism to create cellular lipid gradients.

 Lipidien vaihto on todennäköisesti  laajalle levinnyt mekanismi , jota hyödyntää muutkin lipidien kuljettajaproteiinit  jakaen tehokkaasti lipidejä eri organellikalvojen  kesken.
 Lopuksi, kun nyt on löydetty enemmän sellaisia proteiineja, joilla on lipidiä sitova moduli (SMP tai STARTin kaltainen domeeni)  syntyy  uutta pohdintaa lipidien kuljetuksesta soluissa ja miten näiden  eri lipidikuljettajien aktiviteetit ovat koordinoidut.

•  Lipid exchange is likely a widespread mechanism also utilized by other LTPs to efficiently trade lipids between organelle membranes.
•  Finally, the discovery of more proteins bearing a lipid-binding module (SMP or START-like domain) raises new questions on how lipids are conveyed in cells and how the activities of different LTPs are coordinated.

Abbreviations

DAG, diacylglycerol;

ER, endoplasmic reticulum;endoplasminen verkosto

FFAT, two phenylalanines in an acidic tract;

InsP3, inositol 1,4,5-triphosphate; inositoli-3P

LTP, lipid transfer protein; lipidinsiirtäjäproteiini

MCS, membrane contact site; kalvojen kontaktikohta

ORP, oxysterol-binding protein related-proteins; oxysterolia sitovan proteiinin kaltaiset proteiinit 

Osh, oxysterol-binding homology; oxysterolia sitovaa  homologia

PA, phosphatidic acid;fosfatidihappo, PtdOH  on toinen lyhennys

PH, pleckstrin homology; plekstriinihomologiaa

PtdIns(4, 5)P2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; PIP2, tai PtdIns-P2

PtdIns(4)P, phosphatidylinositol 4-phosphate;PI4P tai PtdIns-(4)P

PtdIns, phosphatidylinositol; PI  (lipositoli)

PM, plasma membrane;plasmakalvo

PS, phosphatidylserine;PtdSer, Fosfatidyyliseriini

SMP, synaptotagmin-like, mitochondrial and lipid-binding protein;

START, StAR-related lipid transfer;

TMD, transmembrane domain, transmembraaninen domaani

http://d3b065mnuq5ztn.cloudfront.net/content/ppbiost/44/2/486/F1.large.jpg

PI -PthOH kierto PM-ER vyöhyke, Nir2-kuljettajaproteiini , ALS

Biochem Soc Trans. 2016 Feb;44(1):197-201. doi: 10.1042/BST20150187.

Phosphatidylinositol  (PI)  and phosphatidic acid (PA) transport between the ER and plasma membrane during PLC activation requires the Nir2 protein.

Kim YJ¹, Guzman-Hernandez ML¹, Wisniewski E¹, Echeverria N¹, Balla T².

Tiivistelmä  Suomennettu 24.6. 2017

Abstract

Rajoittuneen  plasmamebraanilipidi PIP2- altaan PLC- välitteinen hydrolyysi vaatii täydentämistä laajasta PI altaasta ja siinä toimii kinaasit PI4-K- ja PI4P-5K.
Koska PI molekyylit syntetisoituvat endoplasmisessa retikulumissa (ER)  ja PIP2 generoituu plasmakalvossa, on oletettu, että  PI molekyyliä siirtävät proteiinit (PITP) antavat keinon tämän lipidin siirtämisfunktioon.   Tuoreet tutkimukset ovat tunnsitaneet PITP-proteiinin Nir2 olevan tärkeä PI- molekyylin kuljettamiseksi endoplasmiseseta retikulumista  plasmakalvoon.havaittiin myös , että Nir2 proteiini vaaditaan kuljetatmaan  fosfatidihappoa PtdOH  plasmakalvosta endoplasmiseen retikulumiin.   Nämä löydöt  ovat valottaneet PI ja PAmolekyylien  ei-vesikulaarista  kuljetusta  ER-P; kontaktivyöhykkeessä, josta on mahdollinen linkkiytyminen hyvin tuhoisiin ihmistauteihin.

Jos Nir2-kuljettajaproteiini puuttuu soluista ,PLC-aktivaatio johtaa  fosfatidaatin (PtdOH) kertymiseen plasmakalvoon ja PI-synteesi vaikeutuu vakavasti.
Lepäävissä soluissa Nir2 lokalisoituu endoplasmiseen verkostoon tekemällä interaktion FFAT domaaniin  ER-sitoutuneissa VAMP-assosioituneissa proteiineissa  VAP-A ja VAP-B. 

Kun PLC on  aktivoitunut, Bir2 myös sitoutuu plasmakalvoon tekemällä interaktion  C-terminaaliseslla domaanillaan DAG (diasyyliglyseroli)  ja  PA  (fosfatidyylihappo) molekyyleihin. Näiden interaktioitten välityksellä  Nir2  toimii ER- PM ( endoplasmisen retikulumin ja plasmakalvon)  kontaktivyöhykkeinä  

VAP-B mutaatiot joita on tunnsitettu amyotroofisessa lateraaliskleroosissa (ALS)  eli Lou-Gehrigin taudissa , aiheuttavat VAP-B-proteiinin aggrekaatioita, jotka sitten haittaavat sitoutumalla useisiin proteiineihin joihin kuuluu Nir2.

• Phospholipase C (PLC)-mediated hydrolysis of the limited pool of plasma membrane (PM) phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PtdIns(4,5)P2] requires replenishment from a larger pool of phosphatidylinositol (PtdIns) via sequential phosphorylation by PtdIns 4-kinases and phosphatidylinositol 4-phosphate (PtdIns4P) 5-kinases.
•  Since PtdIns is synthesized in the endoplasmic reticulum (ER) and PtdIns(4,5)P2 is generated in the PM, it has been postulated that PtdIns transfer proteins (PITPs) provide the means for this lipid transfer function.   Recent studies identified the large PITP protein, Nir2 as important for PtdIns transfer from the ER to the PM.   It was also found that Nir2 was required for the transfer of phosphatidic acid (PtdOH) from the PM to the ER.
•  In Nir2-depleted cells, activation of PLC leads to PtdOH accumulation in the PM and PtdIns synthesis becomes severely impaired.  In quiescent cells, Nir2 is localized to the ER via interaction of its FFAT domain with ER-bound VAMP-associated proteins VAP-A and-B.
•  After PLC activation, Nir2 also binds to the PM via interaction of its C-terminal domains with diacylglycerol (DAG) and PtdOH. Through these interactions, Nir2 functions in ER-PM contact zones.
• Mutations in VAP-B that have been identified in familial forms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Lou-Gehrig's disease) cause aggregation of the VAP-B protein, which then impairs its binding to several proteins, including Nir2.
•   These findings have shed new lights on the importance of non-vesicular lipid transfer of PtdIns and PtdOH in ER-PM contact zones with a possible link to a devastating human disease.

© 2016 Authors; published by Portland Press Limited.

KEYWORDS:

amyotrophic lateral sclerosis; endoplasmic reticulum; lipid transfer; phosphatidyl-inositol; phospholipase C

Fosfatidaattifosforylaasi PAP1 ja lipidifosfaattifosforylaasi PAP2 (LPP)

http://ajplung.physiology.org/content/284/1/L1
The Kennery Pathway for the biosynthesis of Phospholipids and triglycerides.
http://ajplung.physiology.org/content/ajplung/284/1/L1/F1.medium.gif 


Geeni PLPP1, kromosomi 5q11.2.  PAP-perheen   entsyymi  Phospholipide phosphatase 1, muuttaa fosfatidaatin  DAG;ksi, jok amenee glyserolipidisynteesiin ja vaikuttaa PLD- välitteisessä signaalin kuljetuksessa.
Nimet: LLP1a, LPP1, PAP-2a, PAP2, PPAP2a. osllistuu  lipidien hydrolyysiin ja soluun ottoon solunuolkoisesta tilasta. Säätelyllä on merkitystä myös jossain ihmissyövässä ( ovario ca) . Allaolevasta lätheestä enemmän tietoa.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8611

Geeni PLPP3,  PAP-perheen entsyymi  Phospholipidi phosphatase3
Kromosomi 1p32.2.
Synonyymiset nimet:  Dn42, LPP3, PAP2B, PPAP2B, VCIP
Hydrolysoi extrasellulaarisia lysofosfatidaatteja ja lyhytketjuisia  fosfatidihappoja. EGF lisää sen expressiota. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8613
Paljon tutkimusta sfingomyeliinin metabolian alalta löytyy lähteestä.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12471011/Kauhkojen erityisalue: 
keuhkoissa toimii LPP- tyyppisen mebraanisen  fosfataasin lisäksi sytosolinen  magnesiumista riippuvainen fosfatidaatin fosfohydrolaasi "PAP1" ( jonka geeniä nyt kuitenkaan en löydä erikseen PubMedista; asiassa on jotakin  vielä taxonomista) .   Keuhkolesitiinin runsaassa ja riittävässä  tuotossa  näitä tarvitaan.

Geeni PLPP2 , PAP- perheen entsyymi , Phospholipide phosphatase-2. Synonyymejä LPP2, PAP-2c, PAP2-g, PPAP2C. Tämä geeni löytyi 1998.
Kromosomi 19p13.3.  Näillä on kalvoon assosioituvaa PAP-aktiivisututa. Tämä  säätelee S-faasiin  menoa solusyklissä  koeäeläinfibroblastissa. Tämän expressio on erilaista normaalissa ja tuumorikudoksessa.
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8612

Brichos Chaperone estää katalyyttisen ketjun

http://www.nature.com/nsmb/journal/v22/n3/fig_tab/nsmb.2971_F6.html
Tämä on mielestäni  täsmöäterapiaa, muta asiaa tehostaisi, jos  kehon fosfaattitasapinokin selvitettäisiin, munuaisetn fosfaatin käsittelykapasiteetti jne.   Aivoautonomian ja muun kehoaition fosfaaattiaineenvaihdunta- onko siinä jokin  huonompi edellytys  normaaliuteen aivoautonomian puolella ja miten siitä saa käsityksen, onhan siellä fosfolipidien  remodellingprosessi menossa aina ja  kalvosignaalijärjestelmätkin toimivat  fosfaattiverkostossa, varsinkin harmaassa aivokuoressa- jos fosfaatia ei saada pois ( IP6 muodossaan esim)  se luonollseisti saostuu jonnekin mikä on primääristi  vitaalia, mutta sekundaaristi hivuttavaa.

Figure 6: Brichos inhibits the catalytic cycle that generates toxic ​Aβ42 oligomers.

From A molecular chaperone breaks the catalytic cycle that generates toxic Aβ oligomers

• Samuel I A Cohen,
• Paolo Arosio et al. 

Nature Structural & Molecular Biology

22,

207–213

(2015)

doi:10.1038/nsmb.2971

Received

17 August 2014

Accepted

08 January 2015

Published online

16 February 2015 
 http://www.nature.com/nsmb/journal/v22/n3/images/nsmb.2971-F6.jpg

APP:n AV:n hyperfosforyloitunut tila patologiassa

 Löysin artikkelin josas puututaan tähän hyperfosforylaatioon  Bricho chaperoni-terapialla.
katselin tri Samuel Cohenin you tube videon Cambridgesta . Se tuli kun selasin BACE1 entsyymiaihetta filmi filmiltä.
http://www.cam.ac.uk/research/news/molecular-inhibitor-breaks-cycle-that-leads-to-alzheimers



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3739963/

VIII. Protein Phosphatase-Directed Therapeutics for the Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease

According to the National Institute on Aging, there are more than 5 million Americans who suffer from AD. Yet, despite a desperate need, development of an effective treatment for AD has been a major challenge. Four drugs are currently approved by the FDA to treat cognitive deficits in AD. Three of them are acetylcholinesterase inhibitors, which combat the loss of acetylcholine caused by the death of cholinergic neurons, while the other is a noncompetitive NMDA receptor antagonist, which inhibits overactivation of NMDA receptors by glutamate.¹ None of these drugs halts progression of the disease. Significant effort has been put into development of inhibitors of Aβ production.²³³ However, targeting γ-secretase with nonselective γ-secretase inhibitors has deleterious effects on health, likely because γ-secretase also cleaves other substrates, such as Notch, which are essential for normal biological function.²³⁴ This limitation is highlighted by the recent failure of the γ-secretase inhibitor semagacestat in Phase III clinical trials.²³⁵ Given the lack of available drugs to treat AD, it is imperative to identify novel molecular processes that might be amenable to targeting through new drugs. Protein phosphatases, including PP2A, and STEP may be potential therapeutic targets for AD. It may also be possible to use a strategy that would combine one or more regulator of a protein phosphatase with kinase inhibitors that would provide a complementary approach to control of, for example, hyperphosphorylation of tau.

PS: Kappale on pitkä ja siinä on paljon asiaa. hyperfosforylaatiossa on yksi  seikka mitä voisi myös ottaa pinsettiin: orgaanisen ja epäorgaanisen  fosfaatin suhde kehossa, sillä siinäkin on moduloimisen varaa  dietääriä tietä.-   Tämä suhde on  nykyaikana käänteinen verrattuna  entisaikojen ravinnon  aiheuttamaan  fosfaattisuhtgeeseen.