DNA-tapahtuma ja essentielli IP4 muoto

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10728.htmlhttp://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10728.html

Sitaatti: 
Structure of HDAC3 bound to co-repressor and inositol tetraphosphate
Peter J. Watson, Louise Fairall,  Guilherme M. Santos  & John W. R. SchwabeNature(2012)doi:10.1038/nature10728

• abstract TIIVISTELMÄ

Histionideasetylaasi- entsyymit ovat lisääntyvästi  tapetilla uusina syöpälääkekohteina.

Nämä HDAC- entsyymit   säätelevät geenien ilmentymistä poistamalla asetyyliryhmiä histonimolekyylihäntien lysiiniaminohapoista, jolloin kromatiini alkaa tiivistyä
 Useimpien   I-luokan HDAC- entsyymien aktiivisuuteen vaaditaan   lisäksi  rekrytoituminen  monialayksikköisiin  co-repressori komplekseihin ja niitä puolestaan rekrytoi transkriptiota vaimentavat, repressoivat, tekijät.
 Tässä yhteydessä tutkijat raportoivat sellaisen kompleksirakenteen, mikä on muodostunut  HDAC entsyymin  ja ko-repressorin  kesken , nimittäin  ihmisen HDAC3 entsyymin  ja erään deasetylaasia aktivoivan domaani (DAD) kesken - tämä domaani on  ihmisen SMRT corepressorissa  NCOR2:ssa.
 Rakenteesta selviää kaksi merkittävää piirrettä:
 (1) SMRT-DAD käy läpi suuren rakenteellisen uudelleenjärjestäytymisen muodostaessaan kompleksia.(2) Näiden kahden molekyylin kesken tarvitaan välttämättä "intermolekulaarisena liimana" toimiva molekyyli IP4, jonka tulee olla muotoa d-myo-inositoli, (1,4,5,6)tetrakisfosfaatti (Ins(1,4,5,6,)P4.

The structure reveals two remarkable features. First, the SMRT-DAD undergoes a large structural rearrangement on forming the complex. Second, there is an essential inositol tetraphosphate molecule—d-myo-inositol-(1,4,5,6)-tetrakisphosphate (Ins(1,4,5,6)P₄)—acting as an ‘intermolecular glue’ between the two proteins.

Kompleksin kokoontuma on selkeästi riippuvainen juuri tästä IP4- lajista, mikä toiminee säätelijänä  - tämä mahdollisesti selvittää, miksi inositolifosfaatit ja niiden eri kinaasit toimivat havaittuina  transkriptionaalisina säätelijöinä.

 Assembly of the complex is clearly dependent on the Ins(1,4,5,6)P₄, which may act as a regulator—potentially explaining why inositol phosphates and their kinases have been found to act as transcriptional regulators.

 Tämä HDAC3:n aktivoitumismekanismi näyttää olevan konservoitua hiivasta ihmiseen I-luokan HDAC entsyymeillä , mistä avautuu uusia terapeuttisia mahdollisuuksia.

 This mechanism for the activation of HDAC3 appears to be conserved in class I HDACs from yeast to humans, and opens the way to novel therapeutic opportunities.

(Minun kommenttini: Epäonnea  näissä  geneettisissä säätelyissä tulee niistä inositoliaineenvaihdunnan  molekyyleistä, joissa on inositolin  3- asema fosforyloitu9.

Löysin asian testauksen tehdyksi. PTEN  on se 3-fosfaatin poistaja:
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/fig_tab/nature10728_F5.htmlhttp://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/fig_tab/nature10728_F5.html

Fytiini ja DNA

DNA on hyvin fosfaattipitoinan ja fytiini on luonnon paras fosfaattilähde ravinnossa.
Mitäs tästä saa linkkiä lisää?
Kuva DNA.sta
http://techworld.idg.se/polopoly_fs/1.432634!imageManager/2496052482.jpghttp://techworld.idg.se/polopoly_fs/1.432634!imageManager/2496052482.jpg

Linkki PI-3K ja Gas6 ( K-vitamiiniaineenvaihdunnan) peptidin kesken

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18680538

LÄHDE: 

J Thromb Haemost. 2008 Oct;6(10):1804-11. Epub 2008 Aug 1. GAS6-induced signaling in human endothelial cells is mediated by FOXO1a.

Ganopolsky JG, Abid MR, Aird WC, Blostein MD. SourceThe Lady Davis Institute, Sir Mortimer Davis Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, QC, Canada.

Abstract,  TIIVISTELMÄ

BACKGROUND, Tausta: 

Growth Arrest Specific gene product 6 (gas6) is a gamma-carboxylated protein that protects endothelial cells against apoptosis. Gas6 has previously been shown to induce phospatidyl-3-inositol-kinase (PI3K)/Akt signaling. Other studies have demonstrated a link between PI3K/Akt signaling and forkhead transcription factors in endothelial cells.

Gas6 geenituote on gammakarboksyloitu proteiini, joka suojaa verisuonen sisäpintaa, endoteelia, apoptoosia vastaan.  Aiemmin on osoitettu, että Gas6 indusoi PI-3K/Akt-signalointi tien. Toiset tutkimukset ovat osoittaneet taas  endoteelin PI-3K/Akt signaloinnilla  ja DNA-haarukan transkriptiotekijöillä olevan yhteistä linkkiä.

OBJECTIVE: Tutkimuksen kohde:

To test the hypothesis that gas6 promotes cell survival via a forkhead-dependent pathway.

Tarkoituksena on testata hypoteesia siiteä, että tämä K-vitamiinia vaativa Gas6 edistää solun elossapysymistä tavalla, joka on riippuvainen DNA-replikaatiohaarukasta. 

RESULTS AND CONCLUSIONS:Tulokset ja yhteenveto.

Treatment of serum-starved human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) with gas6 induced time-dependent phosphorylation and nuclear exclusion of FOXO1a.

This effect was suppressed by the PI3K inhibitor wortmannin, demonstrating that FOXO1a phosphorylation is PI3-kinase dependent.

 Transduction of HUVECs with a phosphorylation-resistant form of FOXO1a [triple mutant (TM)-FOXO1a] abrogated the pro-survival effect of gas6 on serum-starved endothelial cells.

Finally, treatment of serum-starved HUVECs with gas6 resulted in a reduction of FOXO1a transcriptional activity and downregulation of the pro-apoptotic gene, p27(kip1).

 Taken together, these findings suggest that gas6 protects endothelial cells from apoptosis by a mechanism that involves PI3K-Akt-dependent inactivation of FOXO1a.

Substraatin valinta

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21768100

Myioinositolin perustava tärkeys aivoille ennen syntymää

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21246399

J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):345-55. Epub 2011 Jan 19. Is prenatal myo-inositol deficiency a mechanism of CNS injury in galactosemia?

Berry GT.

Source

Division of Genetics, Children's Hospital Boston, Center for Life Sciences Building, Boston, MA, 02115, USA. Gerard.Berry@childrens.harvard.edu

Erratum in

• J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):555.

Abstract

Classic Galactosemia due to galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) deficiency is associated with apparent diet-independent complications including cognitive impairment, learning problems and speech defects. As both galactose-1-phosphate and galactitol may be elevated in cord blood erythrocytes and amniotic fluid despite a maternal lactose-free diet, endogenous production of galactose may be responsible for the elevated fetal galactose metabolites, as well as postnatal CNS complications. A prenatal deficiency of myo-inositol due to an accumulation of both galactose-1- phosphate and galactitol may play a role in the production of the postnatal CNS dysfunction. Two independent mechanisms may result in fetal myo-inositol deficiency: competitive inhibition of the inositol monophosphatase1 (IMPA1)-mediated hydrolysis of inositol monophosphate by high galactose-1- phosphate levels leading to a sequestration of cellular myo-inositol as inositol monophosphate and galactitol-induced reduction in SMIT1-mediated myo-inositol transport. The subsequent reduction of myo-inositol within fetal brain cells could lead to inositide deficiencies with resultant perturbations in calcium and protein kinase C signaling, the AKT/mTOR/ cell growth and development pathway, cell migration, insulin sensitivity, vescular trafficking, endocytosis and exocytosis, actin cytoskeletal remodeling, nuclear metabolism, mRNA export and nuclear pore complex regulation, phosphatidylinositol-anchored proteins, protein phosphorylation and/or endogenous iron "chelation". Using a knockout animal model we have shown that a marked deficiency of myo-inositol in utero is lethal but the phenotype can be rescued by supplementing the drinking water of the pregnant mouse. If myo-inositol deficiency is found to exist in the GALT-deficient fetal brain, then the use of myo-inositol to treat the fetus via oral supplementation of the pregnant female may warrant consideration.

PMID:

21246399

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PI3K aktivoituu influenssaviruksesta

Mitä tietä influenssavirus aktivoi PI-3K entsyymin?


PI3K aktivoituu influenssaviruksen vRNA materiaalista patogeenin rakenteen tunnistavanRNA helikaasi rakenteisen Rig-1 reseptorin kautta mikä edistää tehokkaan I tyypin interferonin muodostusta.


LÄHDE:
Cell Microbiol. 2011 Sep 8. doi: 10.1111/j.1462-5822.2011.01680.x. [Epub ahead of print] Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) is activated by influenza virus vRNA via the pathogen pattern receptor Rig-I to promote efficient type I interferon production.

Hrincius ER, Dierkes R, Anhlan D, Wixler V, Ludwig S, Ehrhardt C.

Source

Institute of Molecular Virology (IMV), ZMBE, Von Esmarch-Str. 56, D-48149 Muenster, Germany.

Abstract, Tiivistelmä

The phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) was identified to be activated upon influenza A virus infection.

On tunnistettu PI3K entsyymin aktivoituvan A-influenssavirusinfektion aikana.

An early and transient induction of PI3K signaling is caused by viral attachment to cells and promotes virus entry.

Varhaisen ja ohimenevän PI3K-entsyymin aktivoitumisen aiheuttaa viruksen liittyminen soluun ja tässä PI3K- aktivaatio edistää viruksen sisäänpääsyä.

In later phases of infection the kinase is activated by the viral NS1 protein to prevent premature apoptosis.

Infektion myöhemmässä vaiheessa viruksen NS1-proteiini aktivoi PI3K enstyymiä estääkseen isäntäsolun ennenaikaisen apoptoosin.

Besides these virus supporting functions, it was suggested that PI3K signaling is involved in dsRNA and IAV induced antiviral responses by enhancing the activity of interferon regulatory factor-3 (IRF-3).

Näitten virukselle edullisten funktioitten lisäksi PI3K-signalointi osallistuu viruksen dsRNA muodon ja A-influenssaviruksen indusoimiin antivirusvasteisiin lisäämällä interferonia säätelevän tekijä 3:n (IRF-3) aktiivisuutta.

However, molecular mechanisms of activation remained obscure.

Kuitenkin taustalla oleva molekulaarinen mekanismi on pysynyt hämärän peitossa.

Here we show that accumulation of vRNA in cells infected with influenza A or B viruses results in PI3K activation.

Tässä tutkimuksessa tiedemiehet osoittivat, että influenssa A tai B virusten infektoimissa soluissa kertyvä virusRNA johtaa PI3K-entsyymin aktivoitumiseen.

Furthermore, expression of the RNA receptors Rig-I and MDA5 was increased upon stimulation with virion extracted vRNA or IAV infection.

Lisäksi virionista uutettu vRNA tai influenssavirus-infektio sinänä stimuloivat lisääntynyttä RNA-reseptorien Rig-1 ja MDA5 ilmenemää.

Using siRNA approaches, Rig-I was identified as pathogen receptor necessary for influenza virus vRNA sensing and subsequent PI3K activation in a TRIM25 and MAVS signaling dependent manner.

Kun tehtiin tutkimuksia siRNA:lla, todettiin Rig-1 patogeenireseptoriksi, joka oli välttämätön viruksen vRNA muodon tunnistamisessa ja sitä seuraavassa PI3K-aktivaatiossa tavalla, joka riippui TRIM25 ja MAVS signaloinnista.

Rig-I induced PI3K signaling was further shown to be essential for complete IRF-3 activation and consequently induction of the type I interferon response.

Lisäksi osoittautui, että Rig-I:n indusoima PI3kinaasin signalointi oli välttämätön, jotta IRF-3 saattoi aktivoitua täydellisesti ja saada aikaan tyypin I interferonivasteen.

These data identify PI3K as factor that is activated as part of the Rig-I mediated anti-pathogen response to enhance expression of type I interferons.

Näistä tiedoista päätellen PI3K on tekijä, joka aktivoituu osana Rig-1 välitteisestä antipatogeenivasteesta I-tyyppisten interferonien expression lisäämisessä.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21899695

Rig-1
http://www.nature.com/ng/journal/v38/n8/images/ng0806-866-F1.jpg

IRF

http://www.invivogen.com/images/MT_newgraphic10.jpg
http://www.nature.com/ni/journal/v5/n7/full/ni1087.html

DNA-repair , Double-strand-break, DSB

Kun DNA vaurioituu säteilystä, generoituu kahden säikeen vaurio ja tämä aktivoi DNA-PK entsyymin, DNA-proteiinikinaasin, josta seuraa PKB entsyymin seriinin numero 473 fosforyloituminen. Oletettavasti PDK1 entsyymi fosforyloi toisen aminohappotähteen TT308 PKB-entsyymissä tuman alueella.

DNA-PK entsyymissä Ku70/Ku80 kompleksi toimii DNA kaksoisvaurioon kohdistavana alayksikkönä DNA-PK:n katalyyttiselle alayksikölle DNA-PKcs.

Kaksoissäikeen vauriossa DN-PK sallii tuman alueella PKB entsyymin aktivoitumisen., mikä taas indusoi solun elossapysymisen todennäköisesti ainakin osittain vaikuttamalla p53( "Genomin suojelijan") säädeltävien geenien transkriptioon, kuten p21 transkriptioon.

Tämä tapahtuu siten, että PKB inaktivoi GSK2:n tumassa ja siitä seuraten Mdm2 määrä laskee, jolloin kertyy p53 ja p21 säätyy ylös. Tästä indusoituu solusyklin pysähtymä ja epäsuorasti solun elinkyvyn edistäminen.

DNA-PK entsyymistä riippuvalla tavalla proapoptoottisen transkriptiotekijän FoxO4 fosforyloidut määrät nousevat johtaen FoxO4 aktiviteetin vähenemiseen. Tässä asiassa on vielä kyseenalaista, onko nukleaarinen PKB S473 fosforylaatio mTORC2:lla ja DNA-PK:lla riippuvainen PI(3,4,5)P3:sta (epäilen että ei ole, koska on tuma-alue kyseessä), niin kuitenkin PKB:n täsmällinen säätyminen spesifisellä upstream S473 kinaasilla eri stimuluksista, ja eri sijaintikohdissa tekee oman osansa PKB signaloinnin spesifisyyteen. Eri tavoilla aktivoituneet PKB muodot saattavat täten säädellä lukuisia kohteitaan spesifisin tavoin, mikä valaisee tämän PKB entsyymin teitten monimutkaisuutta.

Ajatukset ovat C Rommel et al. kirjasta(2010) Phosphoinositide 3-kinase in Health and Disease. S.35.

Myös internet antaa tästä artikkelin:

Mol Cell. 2008 Apr 25;30(2):203-13. PKBalpha/Akt1 acts downstream of DNA-PK in the DNA double-strand break response and promotes survival.

Bozulic L, Surucu B, Hynx D, Hemmings BA.

Source

Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Maulbeerstrasse 66, 4058 Basel, Switzerland.

Abstract

Protein kinase B (PKB/Akt) is a well-established regulator of several essential cellular processes. Here, we report a route by which activated PKB promotes survival in response to DNA insults in vivo. PKB activation following DNA damage requires 3-phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) and DNA-dependent protein kinase (DNA-PK). Active PKB localizes in the nucleus of gamma-irradiated cells adjacent to DNA double-strand breaks, where it colocalizes and interacts with DNA-PK. Levels of active PKB inversely correlate with DNA damage-induced apoptosis. A significant portion of p53- and DNA damage-regulated genes are misregulated in cells lacking PKBalpha. PKBalpha knockout mice show impaired DNA damage-dependent induction of p21 and increased tissue apoptosis after single-dose whole-body irradiation. Our findings place PKB downstream of DNA-PK in the DNA damage response signaling cascade, where it provides a prosurvival signal, in particular by affecting transcriptional p21 regulation. Furthermore, this function is apparently restricted to the PKBalpha isoform.

PMID:

18439899

[PubMed - indexed for MEDLINE]