DNA-tapahtuma ja essentielli IP4 muoto

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10728.htmlhttp://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10728.html

Sitaatti: 
Structure of HDAC3 bound to co-repressor and inositol tetraphosphate
Peter J. Watson, Louise Fairall,  Guilherme M. Santos  & John W. R. SchwabeNature(2012)doi:10.1038/nature10728

• abstract TIIVISTELMÄ

Histionideasetylaasi- entsyymit ovat lisääntyvästi  tapetilla uusina syöpälääkekohteina.

Nämä HDAC- entsyymit   säätelevät geenien ilmentymistä poistamalla asetyyliryhmiä histonimolekyylihäntien lysiiniaminohapoista, jolloin kromatiini alkaa tiivistyä
 Useimpien   I-luokan HDAC- entsyymien aktiivisuuteen vaaditaan   lisäksi  rekrytoituminen  monialayksikköisiin  co-repressori komplekseihin ja niitä puolestaan rekrytoi transkriptiota vaimentavat, repressoivat, tekijät.
 Tässä yhteydessä tutkijat raportoivat sellaisen kompleksirakenteen, mikä on muodostunut  HDAC entsyymin  ja ko-repressorin  kesken , nimittäin  ihmisen HDAC3 entsyymin  ja erään deasetylaasia aktivoivan domaani (DAD) kesken - tämä domaani on  ihmisen SMRT corepressorissa  NCOR2:ssa.
 Rakenteesta selviää kaksi merkittävää piirrettä:
 (1) SMRT-DAD käy läpi suuren rakenteellisen uudelleenjärjestäytymisen muodostaessaan kompleksia.(2) Näiden kahden molekyylin kesken tarvitaan välttämättä "intermolekulaarisena liimana" toimiva molekyyli IP4, jonka tulee olla muotoa d-myo-inositoli, (1,4,5,6)tetrakisfosfaatti (Ins(1,4,5,6,)P4.

The structure reveals two remarkable features. First, the SMRT-DAD undergoes a large structural rearrangement on forming the complex. Second, there is an essential inositol tetraphosphate molecule—d-myo-inositol-(1,4,5,6)-tetrakisphosphate (Ins(1,4,5,6)P₄)—acting as an ‘intermolecular glue’ between the two proteins.

Kompleksin kokoontuma on selkeästi riippuvainen juuri tästä IP4- lajista, mikä toiminee säätelijänä  - tämä mahdollisesti selvittää, miksi inositolifosfaatit ja niiden eri kinaasit toimivat havaittuina  transkriptionaalisina säätelijöinä.

 Assembly of the complex is clearly dependent on the Ins(1,4,5,6)P₄, which may act as a regulator—potentially explaining why inositol phosphates and their kinases have been found to act as transcriptional regulators.

 Tämä HDAC3:n aktivoitumismekanismi näyttää olevan konservoitua hiivasta ihmiseen I-luokan HDAC entsyymeillä , mistä avautuu uusia terapeuttisia mahdollisuuksia.

 This mechanism for the activation of HDAC3 appears to be conserved in class I HDACs from yeast to humans, and opens the way to novel therapeutic opportunities.

(Minun kommenttini: Epäonnea  näissä  geneettisissä säätelyissä tulee niistä inositoliaineenvaihdunnan  molekyyleistä, joissa on inositolin  3- asema fosforyloitu9.

Löysin asian testauksen tehdyksi. PTEN  on se 3-fosfaatin poistaja:
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/fig_tab/nature10728_F5.htmlhttp://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/fig_tab/nature10728_F5.html