PubMed haku: PIK3CD

Results: 1 to 20 of 68

1.

p110δ mutant mice reveal central role for PI3K signaling in intestinal macrophages.

Brown JB, Barrett TA.

Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1451-3. Epub 2010 Sep 25. No abstract available. PMID: 20875484 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

2.

Phosphoinositide 3-kinase δ regulates membrane fission of Golgi carriers for selective cytokine secretion.

Low PC, Misaki R, Schroder K, Stanley AC, Sweet MJ, Teasdale RD, Vanhaesebroeck B, Meunier FA, Taguchi T, Stow JL.

J Cell Biol. 2010 Sep 20;190(6):1053-65. Epub 2010 Sep 13.PMID: 20837769 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

3.

A novel MEK2/PI3Kδ pathway controls the expression of IL-1 receptor antagonist in IFN-β-activated human monocytes.

Brandt KJ, Carpintero R, Gruaz L, Molnarfi N, Burger D.

J Leukoc Biol. 2010 Dec;88(6):1191-200. Epub 2010 Sep 13.PMID: 20837746 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

4.

Phosphoinositide 3-kinase activity in T cells regulates the magnitude of the germinal center reaction.

Rolf J, Bell SE, Kovesdi D, Janas ML, Soond DR, Webb LM, Santinelli S, Saunders T, Hebeis B, Killeen N, Okkenhaug K, Turner M.

J Immunol. 2010 Oct 1;185(7):4042-52. Epub 2010 Sep 8.PMID: 20826752 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

5.

Phosphoinositide 3-kinase gamma mediates chemotactic responses of human eosinophils to platelet-activating factor.

Hasan AM, Mourtada-Maarabouni M, Hameed MS, Williams GT, Dent G.

Int Immunopharmacol. 2010 Sep;10(9):1017-21. Epub 2010 Jun 4.PMID: 20685403 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

6.

Activity of any class IA PI3K isoform can sustain cell proliferation and survival.

Foukas LC, Berenjeno IM, Gray A, Khwaja A, Vanhaesebroeck B.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11381-6. Epub 2010 Jun 7.PMID: 20534549 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

7.

Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals.

Herman SE, Gordon AL, Wagner AJ, Heerema NA, Zhao W, Flynn JM, Jones J, Andritsos L, Puri KD, Lannutti BJ, Giese NA, Zhang X, Wei L, Byrd JC, Johnson AJ.

Blood. 2010 Sep 23;116(12):2078-88. Epub 2010 Jun 3.PMID: 20522708 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

8.

Type I interferon (IFN-alpha/beta) rescues B-lymphocytes from apoptosis via PI3Kdelta/Akt, Rho-A, NFkappaB and Bcl-2/Bcl(XL).

Badr G, Saad H, Waly H, Hassan K, Abdel-Tawab H, Alhazza IM, Ahmed EA.

Cell Immunol. 2010;263(1):31-40. Epub 2010 Feb 24.PMID: 20231019 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

9.

Pooled analysis of phosphatidylinositol 3-kinase pathway variants and risk of prostate cancer.

Koutros S, Schumacher FR, Hayes RB, Ma J, Huang WY, Albanes D, Canzian F, Chanock SJ, Crawford ED, Diver WR, Feigelson HS, Giovanucci E, Haiman CA, Henderson BE, Hunter DJ, Kaaks R, Kolonel LN, Kraft P, Le Marchand L, Riboli E, Siddiq A, Stampfer MJ, Stram DO, Thomas G, Travis RC, Thun MJ, Yeager M, Berndt SI.

Cancer Res. 2010 Mar 15;70(6):2389-96. Epub 2010 Mar 2.PMID: 20197460 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

10.

Discovery of dual inhibitors of the immune cell PI3Ks p110delta and p110gamma: a prototype for new anti-inflammatory drugs.

Williams O, Houseman BT, Kunkel EJ, Aizenstein B, Hoffman R, Knight ZA, Shokat KM.

Chem Biol. 2010 Feb 26;17(2):123-34.PMID: 20189103 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

11.

PI3K p110delta regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans.

Soond DR, Bjørgo E, Moltu K, Dale VQ, Patton DT, Torgersen KM, Galleway F, Twomey B, Clark J, Gaston JS, Taskén K, Bunyard P, Okkenhaug K.

Blood. 2010 Mar 18;115(11):2203-13. Epub 2010 Jan 15.PMID: 20081091 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

12.

PI3K isoforms as drug targets in inflammatory diseases: lessons from pharmacological and genetic strategies.

Harris SJ, Foster JG, Ward SG.

Curr Opin Investig Drugs. 2009 Nov;10(11):1151-62. Review.PMID: 19876783 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

13.

Phosphoinositide 3-kinase p110 delta regulates natural antibody production, marginal zone and B-1 B cell function, and autoantibody responses.

Durand CA, Hartvigsen K, Fogelstrand L, Kim S, Iritani S, Vanhaesebroeck B, Witztum JL, Puri KD, Gold MR.

J Immunol. 2009 Nov 1;183(9):5673-84.PMID: 19843950 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free ArticleRelated citations

14.

Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy.

Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Taylor JP, Sumner CJ, Fischbeck KH, Pennuto M.

Neuron. 2009 Aug 13;63(3):316-28.PMID: 19679072 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

15.

RUNX1 regulates phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway: role in chemotherapy sensitivity in acute megakaryocytic leukemia.

Edwards H, Xie C, LaFiura KM, Dombkowski AA, Buck SA, Boerner JL, Taub JW, Matherly LH, Ge Y.

Blood. 2009 Sep 24;114(13):2744-52. Epub 2009 Jul 28.PMID: 19638627 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

16.

Cell type specificity of PI3K signaling in Pdk1- and Pten-deficient brains.

Chalhoub N, Zhu G, Zhu X, Baker SJ.

Genes Dev. 2009 Jul 15;23(14):1619-24.PMID: 19605683 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

17.

Regulation of p110delta PI 3-kinase gene expression.

Kok K, Nock GE, Verrall EA, Mitchell MP, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Vanhaesebroeck B.

PLoS One. 2009;4(4):e5145. Epub 2009 Apr 9.PMID: 19357769 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

18.

p110gamma and p110delta isoforms of phosphoinositide 3-kinase differentially regulate natural killer cell migration in health and disease.

Saudemont A, Garçon F, Yadi H, Roche-Molina M, Kim N, Segonds-Pichon A, Martín-Fontecha A, Okkenhaug K, Colucci F.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Apr 7;106(14):5795-800. Epub 2009 Mar 18.PMID: 19297623 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations

19.

Inhibition of PI3Kdelta restores glucocorticoid function in smoking-induced airway inflammation in mice.

Marwick JA, Caramori G, Stevenson CS, Casolari P, Jazrawi E, Barnes PJ, Ito K, Adcock IM, Kirkham PA, Papi A.

Am J Respir Crit Care Med. 2009 Apr 1;179(7):542-8. Epub 2009 Jan 22.PMID: 19164702 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free ArticleRelated citations

20.

Blockage by SP600125 of Fcepsilon receptor-induced degranulation and cytokine gene expression in mast cells is mediated through inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase signalling pathway.

Tanemura S, Momose H, Shimizu N, Kitagawa D, Seo J, Yamasaki T, Nakagawa K, Kajiho H, Penninger JM, Katada T, Nishina H.

J Biochem. 2009 Mar;145(3):345-54. Epub 2008 Dec 23.PMID: 19106158 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations

1p3:geenistä PI3K entsyymiproteiiniksi

Theses . Fransson Susanne. From 1p3 to PI3K. Studies of neuroblastoma. 4.2. 2011.
ISBN 978-91- 628-8197-9
Tämän väitöskirjan osia on 4:

I Fransson S, Martinsson T et Ejeskär K. Neuroblastoma tumors with favorable and unfavorable outcome: Significant differences in mRNA expression of Genes Mapped at 1p36.2. Genes, hromosomes and Cancer (2007) 46: 45-52.

II Caren H, Fransson S, Ejeskär K, Sjöberg R-M, Kogner P et Martinsson T. Genetic and epigenetic changes in the common 1p36 deletion in neuroblastoma tumors. Br J Cancer( 2007) 19; 97 (10): 1416- 24.

III Fransson S, Abel F, Eriksson H, Koegner P, Martinsson T et Ejeskär K. Analysis of the PI3K/Akt signaling pathway in Neuroblastoma - Stage dependent expression of PI3K p110 isoforms. (2011).
http://www.cstj.co.jp/reference/pathway/images/Akt_PKB.jpg

IV Fransson S, Uv A, Eriksson H, Andersson M K, Wettergren Y, Bergö M et Ejeskär K. p37delta, a new isoform of PI3K p110delta that increases cell proliferation, is over expressed in human tumors.(2011).

Suomennosta abstraktista

• Taustaa

NEUROBLASTOMA on sympaattisen hermojärjestelmän kasvain ja kaikkein tavallisin extrakraniaalinen lapsuusiän tuumori. Lukumäärältä niitä on 7% kaikista lasten maligniteeteistä. Vaikka nykyään ollaan edistytty terapiakeinoissa, niin aggressiivinen NB on
edelleen fataali tauti ja hoidon sivuvaikutukset ovat vakavia.

• Tarkoitus

Tämän väitöstyön tarkoituksena on ollut tutkia neuroblastooman ja mahdollisten muitten maligniteettien alkuun ja progredioitumiseen vaikuttavia geenejä ja geenituotteita. Pääasiallinen fokus kohdistetaan kromosomialueeseen 1p36.2-3 ja niihin tekijöihin, jotka osallistuvat PI3K/Akt signalointitiehen.

• Tuloksia

Analyysi 1p36.2-3 alueen 30 geenistä osoitti, että TNFRSF9 ja PI3KCD vaimentuivat sellaisissa NB tuumoreissa, joissa oli 1p-deleetio.

Saman alueen toisissa tutkimuksissa osoittautui neljä geeniä säätyvän mahdollisesti epigeneettisillä mekanismeilla ( ERRFI, CASZ1, RBP7 ja PIK3CD) . Niiden säädössa NB solulinjoissa ja primäärituumoreissa oli kyse enemmänkin histonideasetylaation eikä metylaation osallistumisesta.

Havaittiin myös joitain harvinaisia sekvenssivariantteja ERRFI:ssä ja PIK3CD:ssä.
PIK3CD koodaa PI3K entsyymin katalyyttistä alayksikköä. PI3K on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi, joka aktivoi Akt tekijän.

Kun analysoitiin tähän PI3K-/Akt signaalitiehen liittyviä 88 geeniä, osoittautui, että PDGFRA, PIK3R1, PIK3CD, PRKCBI, PRKCZ ja EIF4EBP1 ilmenivät eri tavoin, kun vertailtiin neuroblastooman vaiheita 1-2 ja vaihetta 4.

p110alfa pitoisuudet olivat korkeammat tuumorin 4 asteessa verrattuna 1-2 asteeseen. Päinvastainen tilanne oli p110deltan suhteen.

Neljännen asteen NB tuumorin Akt tekijän fosforyloituminen oli suurempi (T308 ja S473) verrattuna matalan asteen neuroblastoomiin.

Havaittiin käänteistä korrelaatiota fosforylaasientsyymin PTEN pitoisuuksien ja fosforyloidun Akt T308 fosforylaatiotasojen kesken.

Tutkijat löysivät myöskin erään uuden silmukoitumisvariantin ( splice variant) p37delta, jota koodaa PIK3CD.
Jos käytetään vaihtoehtoista donorikohtaa, tuloksena on lyhemmäksi pätkiytynyt RAS-sitova domaani ja katalyyttisen domaanin menetys. Lyhentymästä huolimatta p37delta käy RAS-interaktioon lisääntyvässä määrin ovariaalisyöpäsoluissa, colon syövässä; yleinen ihmisen p37delta expressio johdettuna banaanikärpäseen lisää kärpäsen kehon kokoa.
Lisäksi tämän p37deltan yliexpressoituminen HEK-293 soluissa ja hiiren embryonaalisissa fibroblasteissa lisää proliferaatiota ja invasiivisia ominaisuuksia kontrolleihin verrattuna mikä viittaisi sen osuuteen tumorogeenisyydessä.

• Mitä tuloksista voidaan päätellä?

Geenien ja proteiinien ilmenemistasojen analyysistä voidaan tarkasti osoittaa tärkeitä geenejä ja reittejä. Tämäkin väitöstyö on lisännyt tietämystä niistä geeneistä, jotka sijaitsevat kohdassa 1p36.2-3, mikä on neuroblastoomassa yleensä deletoitunut alue- ja tietämystä PI3K/Akt signaloinnista neuroblastoomassa.
On kuvattu myös uusi splice variantti p110delta, jota esiintyy ihmisen syöpäsoluissa ja joka pystyy lisäämään sekä koeputkessa että kehossa solujen proliferoitumista.

• Mikä merkitys on Akt aktivaatiolla?
• Akt aktivoituminen on avaintapahtuma solujen migraatiossa, aineenvaihdunnassa, differentiaatiossa, apoptoosissa ja proliferaatiossa.
• PI3K/Akt signalointitien deregulaatiota, säätelyn poistumista ja samalla fosforyloituneen Akt proteiinin määrän kohoamista on raportoitu ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa liittyneenä kasvaimen aggressiiviseen fenotyyppiin ja huonoon prognoosiin.

• Mitkä seikat voivat olla taustatekijöitä, kun PI3K/ Akt signalointitie joutuu epäkuntoon?

Tuumoria vaimentavasta geenistä PTEN funktiosta voi olla puutetta. PTEN on fosfataasi joka vaikuttaa estäen PIP3 molekyyliin. PIP3 taas on se molekyyli, joka rekrytoi downstream tekijöitä kuten PDK1, joka fosforyloi Akt proteiinia. ( PIP3, second messenger, membrane recruitment and activation) .

PI3KCA:n opnkogeeninen aktivaatio voi olla kyseessä.

Eri kasvutekijöitten reseptoreihin voi tulla kohonnutta stimulaatiomäärää ja ligandimäärää (IGGF, VEGF, EGF).

• PI3K tie TERAPEUTTISENA KOHTEENA

(1) Kun alettiin kehitellä jonkinlaista inhibitiota PI3K- signaalitiehen, ensimmäisen polven inhibiittori oli Wortmannin ja Ly 294002 quercetin- johdannainen.

(2) Uudemman polven inhibiittoreita olivat SF 1126 ja PX-866.
Mutta- kaikki nämä inhibiittorit olivat laadultaan globaaleja, estivät PI3K entsyymin kaikkia funktioita kehossa., mikä taas oli haitallista.
Tästä voidaan johdonmukaisesti päätellä, että on kriittisen tärkeä tutkia PI3K entsyymin isoformit , etsiä isoformispesifisiä vaikutuksia ja kehitellä lääkkeitä spesifisiä isoformeja kohtaan.
Näihin seikkoihin väitöskirja pureutuu yksityiskohtaisesti.

Vaikka on havaittu yleinen samankaltaisuus p110 isoformien ATP:tä sitovissa kohdissa, on kuitenkin mahdollista hyödyntää pienen pieniä eroavuuksia niitten taskumaisten struktuurien sitovien kohtien välillä, kun kehitellään selektiivisiä kinaasi-inhibiittoreita.

(3) On kehitelty uusia estäviä yhdistyksiä, jotka ovat isoformispesifisiä. Yksi niistä on delta-spesifinen inhibiittori CAL-101, joka on jo varhiasen kliinisen kokeen vaiheessa hematologisten pahanlaatuisten tautien alueella.

Tutkijat selvittivät PI3K tien olevan myös vuorovaikutuksessa RAS signalointitiehen. RAS voi sitoutua suoraan eri PI3K entsyymien katalyyttiseen alayksikköön. On mahdollista että PI3K saa isoformispesifisellä tavalla vaikutteita RAS- signalointitiestä päin. RAS lisää PI3K signalointivastettta lisäämällä PI3K affiniteettia reseptoreihin.

PI3K kinaasi ja diabetestutkimus

PI3K kinaasista on hyvin suuri materiaali tutkimuksia tietokoneella. Se on osana monessa metabolisessa seikassa, varsinkin taudeissa sen merkitystä on paljon tutkittu.

Tässä puntaroidaan mm sen merkitystä myöhäisiän diabeteksen puhkeamiseen ja samalla annetaan tämän tieteenalan laajuudesta pieni katsaus.

LÄHDE: Hansen L.Candidate genes and late-onset type 2 diabetes mellitus. Susceptibility genes or common polymorphisms? 1: Dan Med Bull. 2003 Nov;50(4):320-46. Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark.

On paljon näyttöä siitä, että tavallisen kakkostyypin diabeteksen(DM T2) ja sen ominaispiirteiden insuliinin erityksen huononemisen ja alentuneen insuliiniherkkyyden (= insuliiniresistenssi) taustalla on vahva geneettinen komponentti.
Vaikka ollaan havaittu jo vuosikymmeniä suvuittainen esiintyvää diabetestaudin kertymää hyvin vähän kuitenkaan selvitetty tätä geeniosuutta (Tämä kirjoitus on vuodelta 2003, joten tämä tieteenala on hyvin paljon mennyt tästäkin kohdasta eteenpäin) .

Suurimmat edistykset tällä Tyyppi2- diabeteksen geenitutkimusalalla on tapahtunut seuraavissa tautimuodoissa: On identifioitu insuliinireseptorigeenin mutaatioita sellaisessa oireyhtymässä, johon kuuluu vaikea insuliiniresistenssi. On myös identifioitu haiman beetasolujen mutaatioita eräässä monogeenisessa 2-tyypin diabeteksen alaryhmässä MODY ( maturity-onset-diabetes-of-the-young,)

Ensinnäkin on hahmotettu perusta, jonka mukaan on valittu kandidaattigeenejä, joilla voisi olla mahdollinen vaikutus 2-tyypin diabeteksen kehittymiseen ( diabetogeenisyys). Nämä geenit ovat valittu insuliiniresistenssin patofysiologisen mallin alueelta lihaksesta sekä huonontuneesta beetasoluvasteesta glukoosille, (nimittäin normaali beetasoluvaste verenglukoosille on insuliinieritys).

Tätä menetelmää sanotaan kandidaattigeenin etsimiseksi (candidate gene approach). Tässä prosessissa valikoidaan ja analysoidaan geenejä, joita voivat mutatoitua ja jotka ovat assosioituneet joko tyypin 2 diabetekseen, insuliiniresistenssiin tai huonontuneeseen insuliinin erittymiseeen.

Nämä tutkimuskatsaukset ovat poimintoja mutaatioanalyysistrategiasta

1) potilailta, joilla on tavallinen myöhäisiässa alkava tyypin 2- diabetes mellitus, tutkitaan niitä aineenvaihdunnallisia teitä, jotka johtavat insuliinin signalointia plasmakalvosta lihaksessa tapahtuvaan glykogeenisynteesin aktivaatioon

ja 2) potilailta, joilla on myöhään alkava tai MODY-tyyppinen diabetes – tutkitaan niitä teitä, jotka osallistuvat normaaleiden beetasolujen kehittymiseen ja beetasolufunktioon (= insuliinineritykseen).

Analysoitiin 12 geeniä, jotka koodaavat seuraavia proteiineja: insuliinisignalointitien proteiineja alkaen
insuliinireseptorista PI-sääteisten kinaasien (PIKs) kautta fosfataasikomplekseille , joka taas säätelevät glykogeenisynteesiä lihaksessa . (PI tarkoittaa phosphatidylinositide; PIK = phosphatidylinositide regulated kinases. Kinaasit fosforyloivat.
Fosfataasit taas päinvastoin poistavat fosfaatteja ).

Insuliinireseptorin Valiini 985 Metioniini- variantti (Val985Met variant) analysoitiin. Se ei ollut assosioitunut tyypin 2 diabetekseen.

Toisaalta taas tiedemiehet osoittivat, ,että PI-3K entsyymin p85 alfa-alayksikön Met325Val mutaatiovariantti liittyi insuliiniresistenssiin.

He eivät löytäneet ”missense” mutaatioita ( no coding mutations) insuliinia signaloivissa proteiinikinaaseissa. Mutta he varmistivat että 5 bp-deleetio (PP1ARE) erään PPP1R3 geenin 3prim(´)-päädyssä liittyy insuliiniresistenssiin, jota voidaan arvioida insuliinvälitteisenä glukoosin soluunottona.
Tämä PPP1R3 geeni koodaa glykogeenista riippuvaa proteiinifosfataasi-1:n ( PP1G) alayksikköä (= glycogen-associated regulatory subunit of protein phosphatase-1)

Päinvastoin kuin lihaksessa vaikuttavissa proteiinikinaaseissa niin betasoluissa
niitä koodaavat geeneiltään polymorfiset transkriptiotekijät (IPF-1, neuroD1/BETA2 ja Neurogeniini-3)

Nyt tutkijat puntaroivat sellaista varianttia kuin Asp76Asn transkriptiotekijässä IPF-1. Se geeni ei vaikuttanut olevan suspekti myöhäisiän 2 T diabeteksessa.

Sitten he katsoivat Ala45Thr-variantin toisesta transkriptiotekijästä NeuroD1/BETA2. (Siis vaihtoivat rakenteen 45 asemassa olevan alaniinin threoniiniaminohapoksi). Tämä saattaa olla suspekti geeni 1-tyypin diabeteksessa, mutta mikään näistä geeneistä ei edustanut MODY-tyypin diabetekselle tyypillsitä mutaatiota.

Myös beetasolussa ilmenevä ATPsääteinen kaliumkanava (Kir6.2) on polymorfinen geeniltään , mutta tutkijat ovat sitä mieltä, että mikään näistä polymorfioista ei liittynyt glukoosin indusoiman insuliinierityksen muutoksiin.

Johtopäätöksessään tutkijat ovat sitä mieltä, että tämä kandidaattigeenejä etsivät metodi soveltuu hyvin geenien identifioimiseen tai niiden poissulkemiseen suspekteina diabetogeenisina.
2009-03-30 11:53