PI3K kinaasi ja diabetestutkimus

PI3K kinaasista on hyvin suuri materiaali tutkimuksia tietokoneella. Se on osana monessa metabolisessa seikassa, varsinkin taudeissa sen merkitystä on paljon tutkittu.

Tässä puntaroidaan mm sen merkitystä myöhäisiän diabeteksen puhkeamiseen ja samalla annetaan tämän tieteenalan laajuudesta pieni katsaus.

LÄHDE: Hansen L.Candidate genes and late-onset type 2 diabetes mellitus. Susceptibility genes or common polymorphisms? 1: Dan Med Bull. 2003 Nov;50(4):320-46. Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark.

On paljon näyttöä siitä, että tavallisen kakkostyypin diabeteksen(DM T2) ja sen ominaispiirteiden insuliinin erityksen huononemisen ja alentuneen insuliiniherkkyyden (= insuliiniresistenssi) taustalla on vahva geneettinen komponentti.
Vaikka ollaan havaittu jo vuosikymmeniä suvuittainen esiintyvää diabetestaudin kertymää hyvin vähän kuitenkaan selvitetty tätä geeniosuutta (Tämä kirjoitus on vuodelta 2003, joten tämä tieteenala on hyvin paljon mennyt tästäkin kohdasta eteenpäin) .

Suurimmat edistykset tällä Tyyppi2- diabeteksen geenitutkimusalalla on tapahtunut seuraavissa tautimuodoissa: On identifioitu insuliinireseptorigeenin mutaatioita sellaisessa oireyhtymässä, johon kuuluu vaikea insuliiniresistenssi. On myös identifioitu haiman beetasolujen mutaatioita eräässä monogeenisessa 2-tyypin diabeteksen alaryhmässä MODY ( maturity-onset-diabetes-of-the-young,)

Ensinnäkin on hahmotettu perusta, jonka mukaan on valittu kandidaattigeenejä, joilla voisi olla mahdollinen vaikutus 2-tyypin diabeteksen kehittymiseen ( diabetogeenisyys). Nämä geenit ovat valittu insuliiniresistenssin patofysiologisen mallin alueelta lihaksesta sekä huonontuneesta beetasoluvasteesta glukoosille, (nimittäin normaali beetasoluvaste verenglukoosille on insuliinieritys).

Tätä menetelmää sanotaan kandidaattigeenin etsimiseksi (candidate gene approach). Tässä prosessissa valikoidaan ja analysoidaan geenejä, joita voivat mutatoitua ja jotka ovat assosioituneet joko tyypin 2 diabetekseen, insuliiniresistenssiin tai huonontuneeseen insuliinin erittymiseeen.

Nämä tutkimuskatsaukset ovat poimintoja mutaatioanalyysistrategiasta

1) potilailta, joilla on tavallinen myöhäisiässa alkava tyypin 2- diabetes mellitus, tutkitaan niitä aineenvaihdunnallisia teitä, jotka johtavat insuliinin signalointia plasmakalvosta lihaksessa tapahtuvaan glykogeenisynteesin aktivaatioon

ja 2) potilailta, joilla on myöhään alkava tai MODY-tyyppinen diabetes – tutkitaan niitä teitä, jotka osallistuvat normaaleiden beetasolujen kehittymiseen ja beetasolufunktioon (= insuliinineritykseen).

Analysoitiin 12 geeniä, jotka koodaavat seuraavia proteiineja: insuliinisignalointitien proteiineja alkaen
insuliinireseptorista PI-sääteisten kinaasien (PIKs) kautta fosfataasikomplekseille , joka taas säätelevät glykogeenisynteesiä lihaksessa . (PI tarkoittaa phosphatidylinositide; PIK = phosphatidylinositide regulated kinases. Kinaasit fosforyloivat.
Fosfataasit taas päinvastoin poistavat fosfaatteja ).

Insuliinireseptorin Valiini 985 Metioniini- variantti (Val985Met variant) analysoitiin. Se ei ollut assosioitunut tyypin 2 diabetekseen.

Toisaalta taas tiedemiehet osoittivat, ,että PI-3K entsyymin p85 alfa-alayksikön Met325Val mutaatiovariantti liittyi insuliiniresistenssiin.

He eivät löytäneet ”missense” mutaatioita ( no coding mutations) insuliinia signaloivissa proteiinikinaaseissa. Mutta he varmistivat että 5 bp-deleetio (PP1ARE) erään PPP1R3 geenin 3prim(´)-päädyssä liittyy insuliiniresistenssiin, jota voidaan arvioida insuliinvälitteisenä glukoosin soluunottona.
Tämä PPP1R3 geeni koodaa glykogeenista riippuvaa proteiinifosfataasi-1:n ( PP1G) alayksikköä (= glycogen-associated regulatory subunit of protein phosphatase-1)

Päinvastoin kuin lihaksessa vaikuttavissa proteiinikinaaseissa niin betasoluissa
niitä koodaavat geeneiltään polymorfiset transkriptiotekijät (IPF-1, neuroD1/BETA2 ja Neurogeniini-3)

Nyt tutkijat puntaroivat sellaista varianttia kuin Asp76Asn transkriptiotekijässä IPF-1. Se geeni ei vaikuttanut olevan suspekti myöhäisiän 2 T diabeteksessa.

Sitten he katsoivat Ala45Thr-variantin toisesta transkriptiotekijästä NeuroD1/BETA2. (Siis vaihtoivat rakenteen 45 asemassa olevan alaniinin threoniiniaminohapoksi). Tämä saattaa olla suspekti geeni 1-tyypin diabeteksessa, mutta mikään näistä geeneistä ei edustanut MODY-tyypin diabetekselle tyypillsitä mutaatiota.

Myös beetasolussa ilmenevä ATPsääteinen kaliumkanava (Kir6.2) on polymorfinen geeniltään , mutta tutkijat ovat sitä mieltä, että mikään näistä polymorfioista ei liittynyt glukoosin indusoiman insuliinierityksen muutoksiin.

Johtopäätöksessään tutkijat ovat sitä mieltä, että tämä kandidaattigeenejä etsivät metodi soveltuu hyvin geenien identifioimiseen tai niiden poissulkemiseen suspekteina diabetogeenisina.
2009-03-30 11:53