Tuman kalsiumin signalointi

Tuman kalsiumin autonominen signalointi alkaa tarkentua

LÄHDE: Malviya AN, Klein C.Mechanism regulating nuclear calcium signaling. Can J Physiol Pharmacol. 2006 Mar-Apr;84(3-4):403-22

Suomennosta:

Vaikka tuman ulkoinen kalvo ( outer nuclear membrane) on jatkuvassa yhteydessä endoplasmiseen retikulumiin (ER), joka sijaitsee soluliman puolella , se kykenee kuitenkin pitämään tumaa intaktina ja vapaana endoplasmisen retikulumin (ER) kontaminaateista. Ulommat ja sisemmät tumakalvot voidaan puhdistaa vapaiksi ristikontaminaatioista ja kun sitten on tutkittu isoloituja tumia on saatu näyttöä, joka tukee oletusta tuman kalsiumin signaloinnin autonomisesta säätelystä (autonomous regulation of nuclear calcium signaling).


Kaksi kalsiumia kuljettavaa systeemiä sijaitsee tuman ulommassa kalvossa .
Ne ovat:

• ATP:sta riippuva nukleaarinen kalsium-ATPaasi (an ATP-dependant nuclear Ca(2+)-ATPase)

• IP4- välitteinen IP4R ( an IP4-mediated inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate receptor).

Täten nämä kaksi tekijää, ATP ja IP4, ovat - ulkoisen kalsiumin pitoisuudesta riippuvalla tavalla- vastuussa tumavaipan kalsium aition täyttämisestä (the nuclear envelope calcium pool).


Tuman IP3R eli Ins(1,4,5) P3R sijaitsee tuman sisäkalvossa ja sen ligandia sitova pinta on suuntautunut nukleoplasmaan päin (nucleoplasm).


Myös ryanodiinireseptori (RyR) sijaitsee sisemmässä tumakalvossa ja sen ligandi cADP-riboosi kehkeytyy tuman sisässä .


Tuman PLCgamma-1 entsyymin proteiinifragmentti 120 kD stimuloituu epidermaalisen kasvutekijän (EGF) nukleaarisella signaloinilla ja samaan aikaan aktivoituu nukleaarisen membraanin reseptori EGFR. Mainittu stimuloitunut entsyymifragmentti vuorovaikuttaa PIKE- entsyymiin, joka on nukleaarinen GTPaasi ja yhdessä ne muodostavat kompleksin PI(3)Kinaasin kanssa ja tämä toimii modulina tumaperäiselle PI3K:lle

Tuman IP3R ja kaksi erilaista tuman IP4 R

Tuman IP3 ja IP4 reseptoreista

LÄHDE: Malviya AN.The nuclear inositol 1,4,5-trisphosphate and inositol 1,3,4,5tetrakisphosphate receptors. : Cell Calcium. 1994 Oct;16(4):301-13.

Suomennosta

IP3R sijaitsee tumassa tuman sisemmässä kalvossa ( inner nuclear membrane) . Nukleaarinen IP3R on tunnistettu ja se on 220kD proteiini.
Tuman IP3R on herkkä hepariinille ja se fosforyloituu tuman PKC entsyymillä, mikä lisää IP3 tehoa tuman kalsiumin vapauttamisessa.

On olemassa kaksi IP4-sitovaa kohtaa tuman kuoressa ( envelope) .
Tumaperäinen IP4R on herkkä pH:lle ja pH6,5 on optimaalisen ligandin sitoutumiselle .

Korkea-affiniteettinen IP4R liittyy tuman ulkokalvoon ( outer nuclear membrane) ja se välittää IP4:n avulla tuman kalsiumin ottoa.

Matalan affiniteetin IP4R on identifioitu tuman sisäkalvosta eikä se ollut mukana tässä IP4-välitteisessä- kalsiumin tumaan menossa, joten IP4-reseptorin luonne tässä tuman ulkokalvossa verrattuna reseptoriluonteeseen tuman sisäkalvossa katsottiin olevan jatkotutkimuksia vaativa vuoden 1994 artikkelin mukaan. Saman tutkijan jatkotutkimuksia tulee seuraavassa.

IP3R

AIHE IP3R and IP4R, näiden inositolipolyfosfaattien reseptorien epätasapainon relevanssi.
Ensinnäkin IP3R

Nimittäin sanotaan, että mm Alz dementiassa, joka on maailmassa enenevä tauti, toisiolähetin IP3 (Inositoli(1,4,5) trifosfaatti) sitoutumiskohdat(reseptorit, R) vähenevät ( siis IP3R vähenee) ja toisaalta taas IP4R ei vähene, vaan niiden (sitoutumiskohtien) pitoisuus on ennallaan Alz- tautiapotevilla .
Ja molemmat IP3 eli Ins(1,4,5)P3 ) sekä IP4 ( eli Ins(1,3,4,5) P4) vaikuttavat kalsiumin pitoisuuksiin solussa Erään ruotsalainen väitöskirjan mukaan näissä sitoutumiskohdissa tapahtui em epätasainen ilmenemä Alz-taudissa.
Tämä herättää ajatuksen teoreettisten aineenvaihduntateitten ja signaaliteitten jäljittämisen tarpeesta.

Otan tässä vanhempia abstrakteja yleiskäsityksen luomiseksi tästä kalsiumin aineenvaihdunnan säätelymolekyylistä inositolipolyfosfaatista ( IPx).

LÄHDE: Shunichi Miyazaki Inositol trisphosphate receptor (IP3R) mediated spatiotemporal calcium signalling (Japani 2002).
Suomennosta:

Spatiotemporaalinen kalsiumin signalointi (Ca++) sytoplasmassa ymmärretään nykyaikana excitaatioilmiönä ( stimuloivana tekijänä) minkä analogi on elektrinen ärsytys plasmakalvossa.

Monissa solutyypeissä kalsiumjonin ( Ca++) aallot ja kalsiumjoni( Ca++) oskillaatiot välittyvät endoplasmisen retikulumin(ER) kalvossa olevien inositolitrifosfaattireseptorin (IP3R) & kalsiumkanavien kautta positiivisella feed back takaisinsyötöllä sytosolinpuolisen kalsiumjonin ja IP3 signaalivälittäjän indusoidessa kalsiumin(Ca++) vapautumista, mikä kehkeyttää regeneraatioprosessin.

(Endoplasminen verkosto ER on sytoplasmasa olevia kalsiumia varastoivia pikkuorganelleja. Niitä on muitakin pikkurakenteita soluliman puolella).

On tehty paljon edistysaskeleita viime vuosina, kun on analysoitu subsellulaarisen kalsiumjonin-mikrodomaaneja ja tutkittu kalsiumjonin sisäänvirtausteitä (influx), jotka ovat funktionaalisesti kytkeytyneet IP3 sekundäärilähetin indusoimaan kalsiumia vapauttavaan signaaliin. Toisiolähetti IP3 ensisijaisesti lisää solun sisäistä (intracellulaarista) kalsiumpitoisuutta [Ca2+]i.

Kalsiumin signaalit voidaan jäljittää tumaan (nucleus) ja mitokondriaan asti.

Kalsiumin sisäänmeno solun (cell) ulkopuolelta ( extrasellulaariselta puolelta) tekee mahdolliseksi toistuvat kalsiumin vapautumiset tuottamalla lisäkalsiumia, jolla täytetään andoplasmisen retikulumin varastoja ja tästä aiheutuu frekvenssin koodaamat kalsiumsignaalit.

Terminologiaa:
[Ca2+]i =intrasellulaarinen, sytoplasminen kalsiumin pitoisuus ;
[Ca2+]n =intranukleaarinen, nukleoplasminen, tuman sisäinen Ca2+ pitoisuus;
IP3 = inositol 1,4,5-trisphosphate, inositoli (1,4,5) trifosfaatti;
IP3R, IP3 receptori;
IP4, inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate, inositoli(1,3,4,5) tetra-cis-fosfaatti.
IP4R, IP4 receptori