TAKESHI IJUIN (2019) artikkeli ja kuvat inositoliaineenvaihdunnan fosfataaseista mm. Syöpäsoludynamiikkaa pohditaan.

 Koska inositoliaineenvaihdunta  kiertää   vesiliukoisesta  ja rasvaliukoiseen aitioon  ja takaisin  on  fosfataaseissa niitä, jotka  vaikuttavat a)   lipidiliukoisiin fosfoinositideihin (PI, lipositolit) ja  b)  vesiliukoisiin  jonistolifosfaattilajeihin (IPx)
 Sisällysluettelossa on  seuraavia vesiliukoisia fosfataaseja mainittu:
INPP4A, Inositolipolyfosfaatti 4-fosfataasi tyyppi 1
INPP4B, Inositolipolyfosfaatti 4-fosfataasi tyyppi 2
INPP5J, Inositolipolyfosfaatti 5-fosfataasi J
INPP5K, Inositolipolyfosfatti 5-fosfataasi K
PIPP, proliinipitoinen inositolipolyfosfaattifosfataasi 

SHIP1,  SH2 domeenin sisältävä  inositolifosfaasi 1

SHIP2,  SH2 domeenin  sisältävä isositolifosfataasi  2

SKIP, lihakseen ja munuaiseen rikastunut inositol polyfosfaattifosfataasi

Rasvaliukoiseen  fosfoinositidiin vaikuttaa
PTEN , fosfataasi ja tensiinihomologi
PTPN9, PTP-MEG2 (T-soluissa polyfosfoinositideihin esim.)
Myotubulariini MTMR2 on fosfoinositidifosfataasi .

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X18301159?via%3Dihub

Review

Phosphoinositide phosphatases in cancer cell dynamics—Beyond PI3K and PTEN

Author links open overlay panel TakeshiIjuin

https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.03.003Get rights and content

Under a Creative Commons license

open access

1. Download : Download high-res image (565KB)
2. Download : Download full-size image

Abstract

Phosphoinositides (PIs)  are a group of lipids that regulate intracellular signaling and subcellular biological events. The signaling by PIP3,  phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate and Akt mediates the action of growth factors that are essential for cell proliferation, gene transcription, cell migration, and polarity. The hyperactivation of this signaling has been identified in different cancer cells; and, it has been implicated in oncogenic transformation and cancer cell malignancy. Recent studies have argued the role of phosphoinositides  (PIs) in cancer cell dynamics, including actin cytoskeletal rearrangement at the plasma membrane and the organization of intracellular compartments. The focus of this review is to summarize the impact of the activities of phosphoinositide (PI) phosphatases on intracellular signaling related to cancer cell dynamics and to discuss how the abnormalities in the activities of the enzymes alter the levels of phosphoinositides (PIs, lipositols) in cancer cells.

Abbreviations

ER.   endoplasmic reticulum

ERM.   ezrin, radixin, and Moesin

ESCC.  esophageal squamous cell carcinoma

FA. focal adhesion

FAK. focal adhesion kinase

FEME. fast endophilin-mediated endocytosis

GOLPH3. Golgi phosphoprotein 3

INPP4A. inositol polyphosphate 4-phosphatase type I

INPP4B. inositol polyphosphate 4-phosphatase type II

Lpd. lamellipodin

INPP5J. inositol polyphosphate 5-phosphatase J

INPP5K. inositol polyphosphate 5-phosphatase K

LOH. loss of heterogeneity

N-WASP. neural Wiskott–Aldrich syndrome protein

PDK1. phosphoinositide-dependent kinase 1

PH. plextrin homology

PI. phosphatidylinositol

PI(3)P. phosphatidylinositol-3-monophosphate

PI(4)P. phosphatidylinositol-4-monophosphate

PI(5)P. phosphatidylinositol-5-monophosphate

PI(3,4)P_2. phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate

PI(3,5)P_2. phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate

PI(4,5)P_2. phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate

PIP_3. phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate

PI3K. PI 3-kinase

PI4K. phosphatidylinositol 4-kinase

PIP5K. phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase

PIPP. proline-rich inositol polyphosphate 5-phosphatase

PM. plasma membrane

P-Rex. phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchanger

PTEN. phosphatase and tensin homolog

PX. phox homology

SAC. suppressor of actin

SHIP1,  SH2 domain-containing inositol phosphatase 1

SHIP2,  SH2 domain-containing inositol phosphatase 2

SKIP,  skeletal muscle and kidney enriched inositol polyphosphate phosphatase

SYNJ2,  synaptojanin 2

Tks5,  tyrosine kinase substrate 5

Keywords

Cell migration

Cell polarity

Focal adhesion

Invadopodia

PI(3,4)P₂

PIP₃

Phosphoinositide phosphatase

PTEN ja SPRY-1 Duchennen lihasdystrofiassa kohdegeenejä.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892183

Biochim Biophys Acta. 2015 Jul;1852(7):1451-64. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.04.013. Epub 2015 Apr 17.

Opposing roles of miR-21 and miR-29 in the progression of fibrosis in Duchenne muscular dystrophy.

Zanotti S¹, Gibertini S¹, Curcio M¹, Savadori P¹, Pasanisi B¹, Morandi L¹, Cornelio F¹, Mantegazza R¹, Mora M².

Abstract

Excessive extracellular matrix deposition progressively replacing muscle fibres is the endpoint of most severe muscle diseases. Recent data indicate major involvement of microRNAs in regulating pro- and anti-fibrotic genes. To investigate the roles of miR-21 and miR-29 in muscle fibrosis in Duchenne muscle dystrophy, we evaluated their expression in muscle biopsies from 14 patients, and in muscle-derived fibroblasts and myoblasts. In Duchenne muscle biopsies, miR-21 expression was significantly increased, and correlated directly with COL1A1 and COL6A1 transcript levels. MiR-21 expression was also significantly increased in Duchenne fibroblasts, more so after TGF-β1 treatment. In Duchenne fibroblasts the expression of miR-21 target transcripts PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) and SPRY-1 (Sprouty homolog 1) was significantly reduced; while collagen I and VI transcript levels and soluble collagen production were significantly increased. MiR-29a and miR-29c were significantly reduced in Duchenne muscle and myoblasts, and miR-29 target transcripts, COL3A1, FBN1 and YY1, significantly increased. MiR-21 silencing in mdx mice reduced fibrosis in the diaphragm muscle and in both Duchenne fibroblasts and mdx mice restored PTEN and SPRY-1 expression, and significantly reduced collagen I and VI expression; while miR-29 mimicking in Duchenne myoblasts significantly decreased miR-29 target transcripts. These findings indicate that miR-21 and miR-29 play opposing roles in Duchenne muscle fibrosis and suggest that pharmacological modulation of their expression has therapeutic potential for reducing fibrosis in this condition.

Copyright © 2015. Published by Elsevier B.V.

KEYWORDS:

Duchenne muscular dystrophy; Fibroblast; Fibrosis; MiR-21; MiR-29; Myoblast; mdx mouse

PMID:

25892183

DOI:

10.1016/j.bbadis.2015.04.013

[Indexed for MEDLINE]

Free full text

• Highlights

  •

  MiR-21 is increased in DMD patient muscle and fibroblasts and its target genes PTEN and SPRY-1 are reduced.

  •

  MiR-21 silencing in DMD fibroblasts and mdx mice restores PTEN and SPRY-1 levels.

  •

  MiR-29a and miR-29c are reduced in DMD muscle and myoblasts.

  •

  MiR-29 mimicking in DMD myoblasts significantly decreases miR-29 target genes.

  •

  MiR-21 and miR-29 play opposing roles in muscl
  
  

  GeneCards Summary for SPRY1 Gene

  SPRY1 (Sprouty RTK Signaling Antagonist 1) is a Protein Coding gene. Diseases associated with SPRY1 include Adrenal Cortical Adenocarcinoma and Legius Syndrome. Among its related pathways are Signaling by GPCR and Angiogenesis (CST). An important paralog of this gene is SPRY2.

PTEN proteiini, 403 aminohappoa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAD13528.1

Katson PTEN proteiinin aminohapot, onko siinä jotain erityistä piirrettä:
Aromaattiset aminohapot: yhteens-ä 10,2%
Tyrosiinia näyttää olevan  5%-, yhtä paljon fenylalaniinia 5 %. , tryptofaania vain  0.2%
 Haaralliset aminohapot:  2,7% isoleusiinia, leusiinia 6,5 %, valiinia 5%, BCAA  14,2%
Rikkipitoisia aminohappoja m ja c:  2% ja 2,5% eli yhteensä 4.5 %
Seriiniä ja threoniinia ( OH ryhmän sisältäviä) 5% ja 4,7% siis 9,7 %
Aspartaattia ja asparagiinia  7,7% ja 5,5% eli 13,2 %
Glutamaattia ja glutamiinia 6,7% ja 3%, yhteensä9,7%
Glysiiniä 3,5%, Alaniinia 4,2%, Proliinia 4,7%
Lysiiniä 6,9, Arginiinia  5%, Histidiiniä 3,2 %
Kahdeksaa essentielliä (F, L, I, V, T, M, W , K) 32.8% jos katsotaan tähän joukkoon vielä histidiini ja  arginiini, 41%.  Rakenbteessa  herättää huomiota  muutama  essentiellin aminohapon pitkä jakso sekä  tyrosiinin pätkä. Ne voivat kompromittoida proteiinisynteesiä.

1 mtaiikeivs rnkrryqedg fdldltyiyp niiamgfpae rlegvyrnni ddvvrfldsk 

 61 hknhykiynl caerhydtak fncrvaqypf edhnppqlel ikpfcedldq wlseddnhva 

121 aihckagkgr tgvmicayll hrgkflkaqe aldfygevrt rdkkgvtips qrryvyyysy 

181 llknhldyrp vallfhkmmf etipmfsggt cnpqfvvcql kvkiyssnsg ptrredkfmy 

 241 fefpqplpvc gdikveffhk qnkmlkkdkm fhfwvntffi pgpeetsekv engslcdqei 

301 dsicsierad ndkeylvltl tkndldkank dkanryfspn fkvklyftkt veepsnpeas 

361 sstsvtpdvs dnepdhyrys dttdsdpene pfdedqhtqi tkv

 

Research

PTEN regulation:

Acidic Lipids: PTEN has an N-terminal PI(4,5)P2 binding motif that appears to be responsible for much of the preference of the phosphatase for PIP3 substrate molecules that are present in acidic membranes rich in PI(4,5)P2, such as the plasma membrane of most cells Walker et al, 2004
Phosphorylation: PTEN has at least 2 clusters of serine and threonine phosphorylation sites that can regulate PTEN activity and stability. We are currently interested in the functions of a pair of sites, Thr366 and Ser370, that are phosphorylated by GSK3 and CK2 respectively. Maccario et al, 2007, Leslie et al, 2007
Oxidation: As a member of the Protein Tyrosine Phosphatase superfamily, the catalytic mechanism of PTEN relies upon a reactive active site cysteine nucleophile that is sensitive to oxidation. Many cellular stimuli that activate PI3K, such as many growth factors, also stimulate the production of reactive oxygen species that oxidise and therefore inactivate a fraction of the cellular PTEN and contribute to the accumulation of PIP3 and the activation of downstream signalling. We are currently trying to study the significance of this regulatory mechanism in different PTEN regulated processes. Leslie et al, 2003, Leslie, 2006, Ross et al, 2007
Ubiquitination: PTEN is both poly-ubiquitinated and mono-ubiquitinated, seeming to control PTEN stability and nucleo-cytoplasmic shuttling respectively. We have recently found that either poly- or mono-ubiquitination of PTEN inhibits its activity in vitro. Additionally, PTEN ubiquitination can be stimulated by hyperosmotic stress, correlating with large increases in the levels of its substrate PIP3. We are now keen to investigate whether this apparent mechanism by which PTEN activity can be turned off in response to the extracellular environment is a widespread and more generally significant process, with potential importance during tumorigenesis. Maccario et al, 2010.

 

Myo-inositoli - ja scyllo-inositoli-penta-cis- fosfaattien (IP5) rakenteellinen- ja funktionaalinen- eroavuus Merkitys PTEN - entsyymin hienosäätöön.

Chembiochem. 2006 Jul;7(7):1114-22. scyllo-inositol pentakisphosphate as an analogue of myo-inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate: chemical synthesis, physicochemistry and biological applications.

Riley AM¹, Trusselle M, Kuad P, Borkovec M, Cho J, Choi JH, Qian X, Shears SB, Spiess B, Potter BV.

Author information

Abstract

myo-Inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate (Ins(1,3,4,5,6)P(5)), an inositol polyphosphate of emerging significance in cellular signalling, and its C-2 epimer scyllo-inositol pentakisphosphate (scyllo-InsP(5)) were synthesised from the same myo-inositol-based precursor. Potentiometric and NMR titrations show that both pentakisphosphates undergo a conformational ring-flip at higher pH, beginning at pH 8 for scyllo-InsP(5) and pH 9 for Ins(1,3,4,5,6)P(5). Over the physiological pH range, however, the conformation of the inositol rings and the microprotonation patterns of the phosphate groups in Ins(1,3,4,5,6)P(5) and scyllo-InsP(5) are similar. Thus, scyllo-InsP(5) should be a useful tool for identifying biologically relevant actions of Ins(1,3,4,5,6)P(5), mediated by specific binding sites, and distinguishing them from nonspecific electrostatic effects. We also demonstrate that, although scyllo-InsP(5) and Ins(1,3,4,5,6)P(5) are both hydrolysed by multiple inositol polyphosphate phosphatase (MINPP), scyllo-InsP(5) is not dephosphorylated by PTEN or phosphorylated by Ins(1,3,4,5,6)P(5) 2-kinases. This finding both reinforces the value of scyllo-InsP(5) as a biological control and shows that the axial 2-OH group of Ins(1,3,4,5,6)P(5) plays a part in substrate recognition by PTEN and the Ins(1,3,4,5,6)P(5) 2-kinases.

Katso artikkeliin kuuluvaa  kuvaa: näistä IP5 molekyyleistä.
 Myo-inositolipohjainen IP5 omaa aksiaalisen C(2) OH ryhmän mutta  scyllo-inositolissa  C(2) on eqvatoriaalinen   eikä pysty tunnistamaan PTEN  eikä C(2) kinaaseja. 

Scheme 1

Structures of myo-inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate (Ins(1,3,4,5,6)P₅, 1) and scyllo-inositol pentakisphosphate (scyllo-InsP₅, 2).

Joten   riittävä scyllo-inostiolimuodon  muodostuminen vaikuttaa solun PTEN- signaloitumisjärjestelmän hienosäätöä. .  PTEN on tärkeä entsyymi, jonka  säätelyn tulisi olla  hallittu.


PTEN (engl. Phosphatase and Tensin homolog, suom. fosfataasi- ja tensiinihomologi) on ihmisen geeni, joka kuuluu kasvunrajoitegeeneihin. Se sijaitsee kromosomissa 10q23.3. Geeniä vastaava PTEN-proteiinia on olemassa lähes kaikissa ihmiskehon kudoksissa. Geenin tuote toimii fosfataasientsyymeihin kuuluvana fosfodiesteraasina.
PTEN-geenin mutaatioita ja deleetioita on havaittu useissa syöpäkasvaimissa, esimerkiksi glioblastoomassa, eturauhassyövässä ja rintasyövässä. Geenin inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja vähentyneeseen solukuolemaan. Mutaatio PTEN-geenissä lisää alttiutta sairastua harvinaiseen Cowdenin oireyhtymään.

PTEN geeni. PTEN

LÄHDE: Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt P K. PI3K in health and Disease. Vol.2.2010

PTEN proteiinista mainintaa sivulla 57:

As a signal attenuating mechanism, the reverse dephosphorylation reaction converting PIP3 to PI-4,5-P2, is catalyzed by the phosphatase PTEN ( phosphatase and tensin homologue), a tumor suppressor protein.

Sivulla 64 mainitaan kaksi fosfataasia:

Ainakin kaksi eri fosfataasityyppiä voi vaikuttaa että PI3K signalointi sammuu, kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon

PI3K signalointi vähenee kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon joko Src-2 homologiaa (SH2) sisältävällä fosfataasilla SHIP tai mainitulla lipidifosfataasilla PTEN.

Nämä kaksi fosfataasiluokkaa eroavat siinä, mitä inositolirenkaan fosfaattiryhmää ne pystyvät irrottamaan.

SHIP1 ja SHIP2 defosforyloivat 5´-asemassa olevan fosfaatin PIP3 molekyylistä, jolloin muodostuu PI-3,4-P2 molekyyliä.
Mutta PTEN defosforyloi 3´-asemassa olevan fosfaattiryhmän, jolloin syntyy PI-4,5-P2 molekyyliä Se taas toimii PI3K entyymille substraattina.

Sivulla 66 kerrotaan, että
useimmin epäsäätöön joutunut komponentti PI3K entsyymin downstream-signalointi tiessä on tämä tuumorisuppressori PTEN. Se voi olla inaktivoitunut pistemutaatiosta tai deletoitunut syövässä.

Jos solu menettää tätä PTEN funktiota, seuraa konstitutiivinen PI3K akselin aktivoituminen, koska nyt on poissa yksi päätekijä signaalitien vaimentajien joukosta.

Tilannetta vielä pahentaisi jos olisi tapahtunut PTEN- menetyksen lisäksi aktivoivia mutaatioita RTK ( reseptori tyrosiinikinaasi) entsyymissä tai sen p110 alfassa alayksikössä

Sivulla 106 mainitaan, että
normaalisti on PIP3 steady-state hyvin tiukasti kontrolloitu solussa johtuen siitä kombinaatioefektistä, mikä seuraa tiukkaa PI3K entsyymisäätöä ja usean PIP3 fosfataasin toimintaa (PTEN, SHIP1, SHIP2).

Sivulla 109 mainitaan,
että PTEN (lipidifosfataasi) rajoittaa AKT aktivaatiota suoraan
kilpailemalla saatavilla olevasta PIP3 molekyylistä solukalvossa.

Sivuilla 111-114 kerrotaan
AKT signaloinnin negatiivisesta säädöstä. AKT aktivaatiosta tiedetään paljon, mutta aktivaation vasta-vaikuttajista vähemmän.
Yleisesti mainitaan että PI3K/AKT signalointia inaktivoi suoraan PTEN , tuumorissuppressiotekijä.

PTEN toimii siis lipidifosfataasina muutamalla 3´-fosforyloituneita fosfoinositidejä 3´-fosforyloitumattomaan muotoon. Kuitenkaan ei ole ratkaistu vielä tarkkaa mekanismia, millä PTEN inaktivoituu, kun PI3K signalointi alkaa.

SHIP inositoli 5´fosfataasit hydrolysoivat PI-3,4,5-P3 ja konvertoivat sen PI-3,4-P2 muotoon ja SHIP voi myöskin säädellä negatiivisesti AKT aktiivisuutta.
SHIP1 esiintyy hematopoieettisissa soluissa. SHIP2 nonhematopoieettisissa soluissa. Jos SHIP1 puuttuu, AKT aktivaatio on pitkä ja seuraa kasvutekijän stimuloituminen.

PTEN ja SHIP1/2 fosfataasien suhteelliset osuudet PIP3-tasojen säätelyssä ja AKT aktivaatiossa voivat olla kudos-ja solutyypppisiä.

Sivu 120,
Apoptoosissa ja senescenssissä
Akuutti PTEN tekijän inaktivaatio indusoi kasvutekijän pysähtymän (arrest) AKT välitteisen ja p53:sta riippuvan senescenssi tien kautta.

Sivu 123-125
Inaktivoivista PTEN mutaatioista. Useissa ihmissyövissä on PTEN deleetio ja muita inaktivoivia mutaatioita.
PTEN funktio voi kadota myös transkriptionaalisella hiljennyksellä tai proteiinistabiliteetilla.
Somaattisia mutaatioita ja bialleelisia deleetioita PTEN geenissä esiintyy tavallisesti vakavassa glioblastoomassa, prostatasyövässä ja endometriumsyövässä.
Jos PTEN menetetään, tapahtuu vahva AKT aktivaatio.
Sivulla 124:

Jos PTEN menetetään, myös AKT-sta riippumattomia onkogeeniteitä voi aktivoitua (SGK, JNK, BTK, BMX).
Heterpzygoottisella PTEN+/- koehiirellä kehittyy varhais-iässä lukuisia eri tuumoreita.
Jos tällainen risteytetään AKT1-puutteisen hiiren kanssa, tuumorien esiintyvyys vähenee huomattavasti; tehokkain tuumorininhibitio esiintyy useissa kudostyypeissä, kuten prostata, endometrium ja ohutsuoli. ( Havaittu 2006)

• Wikipediatieto suomeksi:
  

PTEN (engl. Phosphatase and Tensin homolog, suom. fosfataasi- ja tensiinihomologi) on ihmisen geeni, joka kuuluu kasvunrajoitegeeneihin. Se sijaitsee kromosomissa 10q23.3. Geeniä vastaava PTEN-proteiinia on olemassa lähes kaikissa ihmiskehon kudoksissa. Geenin tuote toimii fosfataasientsyymeihin kuuluvana fosfodiesteraasina.

PTEN-geenin mutaatioita ja deleetioita on havaittu useissa syöpäkasvaimissa, esimerkiksi glioblastoomassa, eturauhassyövässä ja rintasyövässä. Geenin inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja vähentyneeseen solukuolemaan. Mutaatio PTEN-geenissä lisää alttiutta sairastua harvinaiseen Cowdenin oireyhtymään.(hereditary cancer predisposition)

• Wikipediatietoo saksaksi:

Die Phosphatase PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) ist ein multifunktionelles Enzym in Eukaryoten. Es katalysiert die Hydrolyse von verschiedenen Phosphorsäureestern (Phospholipide und Phosphoproteine). Insbesondere sind die signalübertragenden Moleküle PIP₃, PIP₂, PIP₁, Ins(1,3,4,5)P₄ und AKT1 Substrate der PTEN. Durch diese Eingriffe in körperliche Signalwege ist PTEN ein Teil der Signaltransduktion.

Im normalen Zellzustand wird die Aktivität der Phosphatase PTEN durch TGF-β unterdrückt. Dadurch wird der Zelltod verhindert.

Ununterdrückt agiert PTEN durch Einleitung des Zelltods als Tumorsuppressor.

Mutationen am PTEN-Gen und damit Defekte am PTEN-Enzym können durch unkontrollierte Zellvermehrung eine Vielzahl von Tumoren begünstigen und Krankheiten auslösen.^[2][3]

Inhaltsverzeichnis 1 Funktion 2 Pathologie 3 Einzelnachweise 4 Weblinks

Funktion

Aktiviertes PTEN unterbricht durch Dephosphorylierung von Phosphatidylinositolphosphaten den PI3K-AKT/PKB-Signalweg. Es hemmt die Phosphorylierung von Shc und unterbricht den MAP-Kinase-Signalweg. Es dephosphoryliert FAK und unterbricht damit weitere Signalwege, mit dem Ergebnis, dass Zellmigration und Zellteilung verhindert werden.^[4]

Pathologie

Die durch Defekte an PTEN verursachten seltenen Erbkrankheiten sind das Cowden-Syndrom, das Lhermitte-Duclos-Syndrom, das Ruvalcaba-Myhre-Smith-Syndrom, das Proteus-Syndrom und familiäres Oligodendrogliom. Tumore wie Endometriumkarzinom und Prostatakarzinom werden begünstigt.

• JOS PTEN GEENI PUUTTUU: PTEN on tärkeä aivojen kehitykselle.
  
• LÄHDE: Genes Dev. 2009 Jul 15;23(14):1619-24.Cell type specificity of PI3K signaling in Pdk1- and Pten-deficient brains.

Chalhoub N, Zhu G, Zhu X, Baker SJ.

Department of Developmental Neurobiology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee 38105, USA.

Abstract

Loss of PTEN causes unregulated activation of downstream components of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling, including PDK1, and disrupts normal nervous system development and homeostasis. We tested the contribution of Pdk1 to the abnormalities induced by Pten deletion in the brain. Conditional deletion of Pdk1 caused microcephaly. Combined deletion of Pdk1 and Pten rescued hypertrophy, but not migration defects of Pten-deficient neurons. Pdk1 inactivation induced strikingly different effects on the regulation of phosphorylated Akt in glia versus neurons. Our results show Pdk1-dependent and Pdk1-independent abnormalities in Pten-deficient brains, and demonstrate cell type specific differences in feedback regulation of the ubiquitous PI3K pathway.

PMID:

19605683

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID: PMC2714713

Free PMC Article

Päivitys 2011-09-08