PTEN proteiinista mainintaa sivulla 57:
As a signal attenuating mechanism, the reverse dephosphorylation reaction converting PIP3 to PI-4,5-P2, is catalyzed by the phosphatase PTEN ( phosphatase and tensin homologue), a tumor suppressor protein.
Sivulla 64 mainitaan kaksi fosfataasia:
Ainakin kaksi eri fosfataasityyppiä voi vaikuttaa että PI3K signalointi sammuu, kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon
PI3K signalointi vähenee kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon joko Src-2 homologiaa (SH2) sisältävällä fosfataasilla SHIP tai mainitulla lipidifosfataasilla PTEN.
Nämä kaksi fosfataasiluokkaa eroavat siinä, mitä inositolirenkaan fosfaattiryhmää ne pystyvät irrottamaan.
SHIP1 ja SHIP2 defosforyloivat 5´-asemassa olevan fosfaatin PIP3 molekyylistä, jolloin muodostuu PI-3,4-P2 molekyyliä.
Mutta PTEN defosforyloi 3´-asemassa olevan fosfaattiryhmän, jolloin syntyy PI-4,5-P2 molekyyliä Se taas toimii PI3K entyymille substraattina.
Sivulla 66 kerrotaan, että
useimmin epäsäätöön joutunut komponentti PI3K entsyymin downstream-signalointi tiessä on tämä tuumorisuppressori PTEN. Se voi olla inaktivoitunut pistemutaatiosta tai deletoitunut syövässä.
Jos solu menettää tätä PTEN funktiota, seuraa konstitutiivinen PI3K akselin aktivoituminen, koska nyt on poissa yksi päätekijä signaalitien vaimentajien joukosta.
Tilannetta vielä pahentaisi jos olisi tapahtunut PTEN- menetyksen lisäksi aktivoivia mutaatioita RTK ( reseptori tyrosiinikinaasi) entsyymissä tai sen p110 alfassa alayksikössä
Sivulla 106 mainitaan, että
normaalisti on PIP3 steady-state hyvin tiukasti kontrolloitu solussa johtuen siitä kombinaatioefektistä, mikä seuraa tiukkaa PI3K entsyymisäätöä ja usean PIP3 fosfataasin toimintaa (PTEN, SHIP1, SHIP2).
Sivulla 109 mainitaan,
että PTEN (lipidifosfataasi) rajoittaa AKT aktivaatiota suoraan
kilpailemalla saatavilla olevasta PIP3 molekyylistä solukalvossa.
Sivuilla 111-114 kerrotaan
AKT signaloinnin negatiivisesta säädöstä. AKT aktivaatiosta tiedetään paljon, mutta aktivaation vasta-vaikuttajista vähemmän.
Yleisesti mainitaan että PI3K/AKT signalointia inaktivoi suoraan PTEN , tuumorissuppressiotekijä.
PTEN toimii siis lipidifosfataasina muutamalla 3´-fosforyloituneita fosfoinositidejä 3´-fosforyloitumattomaan muotoon. Kuitenkaan ei ole ratkaistu vielä tarkkaa mekanismia, millä PTEN inaktivoituu, kun PI3K signalointi alkaa.
SHIP inositoli 5´fosfataasit hydrolysoivat PI-3,4,5-P3 ja konvertoivat sen PI-3,4-P2 muotoon ja SHIP voi myöskin säädellä negatiivisesti AKT aktiivisuutta.
SHIP1 esiintyy hematopoieettisissa soluissa. SHIP2 nonhematopoieettisissa soluissa. Jos SHIP1 puuttuu, AKT aktivaatio on pitkä ja seuraa kasvutekijän stimuloituminen.
PTEN ja SHIP1/2 fosfataasien suhteelliset osuudet PIP3-tasojen säätelyssä ja AKT aktivaatiossa voivat olla kudos-ja solutyypppisiä.
Sivu 120,
Apoptoosissa ja senescenssissä
Akuutti PTEN tekijän inaktivaatio indusoi kasvutekijän pysähtymän (arrest) AKT välitteisen ja p53:sta riippuvan senescenssi tien kautta.
Sivu 123-125
Inaktivoivista PTEN mutaatioista. Useissa ihmissyövissä on PTEN deleetio ja muita inaktivoivia mutaatioita.
PTEN funktio voi kadota myös transkriptionaalisella hiljennyksellä tai proteiinistabiliteetilla.
Somaattisia mutaatioita ja bialleelisia deleetioita PTEN geenissä esiintyy tavallisesti vakavassa glioblastoomassa, prostatasyövässä ja endometriumsyövässä.
Jos PTEN menetetään, tapahtuu vahva AKT aktivaatio.
Sivulla 124:
Jos PTEN menetetään, myös AKT-sta riippumattomia onkogeeniteitä voi aktivoitua (SGK, JNK, BTK, BMX).
Heterpzygoottisella PTEN+/- koehiirellä kehittyy varhais-iässä lukuisia eri tuumoreita.
Jos tällainen risteytetään AKT1-puutteisen hiiren kanssa, tuumorien esiintyvyys vähenee huomattavasti; tehokkain tuumorininhibitio esiintyy useissa kudostyypeissä, kuten prostata, endometrium ja ohutsuoli. ( Havaittu 2006)
- Wikipediatieto suomeksi:
PTEN (engl. Phosphatase and Tensin homolog, suom. fosfataasi- ja tensiinihomologi) on ihmisen geeni, joka kuuluu kasvunrajoitegeeneihin. Se sijaitsee kromosomissa 10q23.3. Geeniä vastaava PTEN-proteiinia on olemassa lähes kaikissa ihmiskehon kudoksissa. Geenin tuote toimii fosfataasientsyymeihin kuuluvana fosfodiesteraasina.
PTEN-geenin mutaatioita ja deleetioita on havaittu useissa syöpäkasvaimissa, esimerkiksi glioblastoomassa, eturauhassyövässä ja rintasyövässä. Geenin inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja vähentyneeseen solukuolemaan. Mutaatio PTEN-geenissä lisää alttiutta sairastua harvinaiseen Cowdenin oireyhtymään.(hereditary cancer predisposition)
- Wikipediatietoo saksaksi:
Die Phosphatase PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) ist ein multifunktionelles Enzym in Eukaryoten. Es katalysiert die Hydrolyse von verschiedenen Phosphorsäureestern (Phospholipide und Phosphoproteine). Insbesondere sind die signalübertragenden Moleküle PIP3, PIP2, PIP1, Ins(1,3,4,5)P4 und AKT1 Substrate der PTEN. Durch diese Eingriffe in körperliche Signalwege ist PTEN ein Teil der Signaltransduktion.
Im normalen Zellzustand wird die Aktivität der Phosphatase PTEN durch TGF-β unterdrückt. Dadurch wird der Zelltod verhindert.
Ununterdrückt agiert PTEN durch Einleitung des Zelltods als Tumorsuppressor.
Mutationen am PTEN-Gen und damit Defekte am PTEN-Enzym können durch unkontrollierte Zellvermehrung eine Vielzahl von Tumoren begünstigen und Krankheiten auslösen.[2][3]
Inhaltsverzeichnis |
Funktion
Aktiviertes PTEN unterbricht durch Dephosphorylierung von Phosphatidylinositolphosphaten den PI3K-AKT/PKB-Signalweg. Es hemmt die Phosphorylierung von Shc und unterbricht den MAP-Kinase-Signalweg. Es dephosphoryliert FAK und unterbricht damit weitere Signalwege, mit dem Ergebnis, dass Zellmigration und Zellteilung verhindert werden.[4]
Pathologie
Die durch Defekte an PTEN verursachten seltenen Erbkrankheiten sind das Cowden-Syndrom, das Lhermitte-Duclos-Syndrom, das Ruvalcaba-Myhre-Smith-Syndrom, das Proteus-Syndrom und familiäres Oligodendrogliom. Tumore wie Endometriumkarzinom und Prostatakarzinom werden begünstigt.
- JOS PTEN GEENI PUUTTUU: PTEN on tärkeä aivojen kehitykselle.
- LÄHDE: Genes Dev. 2009 Jul 15;23(14):1619-24.Cell type specificity of PI3K signaling in Pdk1- and Pten-deficient brains.
Department of Developmental Neurobiology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee 38105, USA.
Abstract
Loss of PTEN causes unregulated activation of downstream components of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling, including PDK1, and disrupts normal nervous system development and homeostasis. We tested the contribution of Pdk1 to the abnormalities induced by Pten deletion in the brain. Conditional deletion of Pdk1 caused microcephaly. Combined deletion of Pdk1 and Pten rescued hypertrophy, but not migration defects of Pten-deficient neurons. Pdk1 inactivation induced strikingly different effects on the regulation of phosphorylated Akt in glia versus neurons. Our results show Pdk1-dependent and Pdk1-independent abnormalities in Pten-deficient brains, and demonstrate cell type specific differences in feedback regulation of the ubiquitous PI3K pathway.
- PMID:
- 19605683
- [PubMed - indexed for MEDLINE]
- PMCID: PMC2714713
Päivitys 2011-09-08
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar