Fosfolipaaseista selvitystä

https://www.researchgate.net/publication/49854060_Phospholipases_A1
Tästä artikkelsita löytyy seuraavista entsyymeistä ja niiden vaikutuskohdista kartta:
PLA1, PLA2, PLC, PLB,, PLD
Piirsin itselleni ne kuvat  paperiblokille. 


Hydrolysoituneesta  fosfatidyyliinositidiryhmän lipidistä  PIP2  tulee  PLC:n katalysoimana DG ja IP3.

(PKC aktivoituu  kun PLC on hydrolysoinut PIP2 ja syntyy DG)



Lesitiinistä (PC)  vapautuu PLD:n avulla koliinia ja PA.ta eli fosfatidaattia.
 Vapautuneeseen fosfatidaattiin (PA)  vaikuttava: PA-PLA1  tekee lysoPA ja vapaan rasvahapon.rasvahappo on tämän entsyymin vaikutuksesta 1- asemasta irronnut.
2- asemassa voi olla arakidonihappo , jolla on reseptoriväliteistä mitogeenista aktiivisuutta. 

Lesitiinistä  PLA1:n avulla  tulee Lysolesitiiniä: 1-aseman rasvahappo, tavallisesti jokin tyydyttynyt rasvahappo kuten steariinihappo  on silloin  irronnut  (  LysoPC  sisältää  2- asemassa esim. arakidonihapp
 Tähän lysoPC- muotoon voi vaikuttaa entsyymi LysoPLA2 ja se  voi irrottaa  2- asemasta arakidonihappoa, joka nyt vapautuu. Toinen tuote on glyserofosfokoliini.

KeLesitiini voi tietysti ensin saada cPLA2  entsyymiä jolloin  arakidonihappo  vapautuu ensin ja jäänyt LysoPC muoto hajoaa LysoPLA1 entsyymillä  tuottaen  glyserofosfokoliinia ja eyhden vapaan rasvahapon 1- asemasta.


Vapautuneesen arakidonihappoon  vaikuttavia entsyymejä on  monta eri settiä tilanteesta riippuen.
LO, COX1,2, PGF2alfasyntetaasi

Vapautuneesen rasvahappoon vaikuttavaa myös  ACS, joka  uudelleen  aktivoida  CoA:n avulla  FFA:n   aktiiviksi rsvahapoksi. 

Nir2 ja Nir3 PM-ER- junktiossa

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25887399/

J Biol Chem. 2015 Jun 5;290(23):14289-301. doi: 10.1074/jbc.M114.621375. Epub 2015 Apr 17.

Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Homeostasis Regulated by Nir2 and Nir3 Proteins at Endoplasmic Reticulum-Plasma Membrane Junctions.

Kts. kuva  numero 12: 

FIGURE 12. From: Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Homeostasis Regulated by Nir2 and Nir3 Proteins at Endoplasmic Reticulum-Plasma Membrane Junctions.

Model for feedback regulation of PIP₂ homeostasis mediated by Nir2 and Nir3 in different physiological states.

Chi-Lun Chang, et al. J Biol Chem. 2015 Jun 5;290(23):14289-14301.

CitationFull text

Lithium estää PI synteesiä inositolitasossa.

PI signalointia pitää yllä PI-PtdOH vaihto Nir2 proteiinin avulla ER-PM kontaktikohdassa

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26028218

Dev Cell. 2015 Jun 8;33(5):549-61. doi: 10.1016/j.devcel.2015.04.028. Epub 2015 May 28.

Phosphatidylinositol-Phosphatidic Acid Exchange by Nir2 at ER-PM Contact Sites Maintains Phosphoinositide Signaling Competence. Kim YJ¹, Guzman-Hernandez ML¹, Wisniewski E¹, Balla T².

Sekundaarilähettien  IP3 ja DAG indusoitu  tuotto  vaatii  vakaata PI-muodon  vapautumista synteesikohdiltaan  endoplasmisesta retikulumista (ER)  plasmakalvoon (PM), mikä pitää yllä  tietyn   PIP2  muodon  ( PI-(4,5)P2) pitoisuuksia  solukalvossa. 
Samoin  fosfatidihaponm jota  generoituu plasmakalvossa  diasyyliglyserolista (DAG), pitää päästä takaisin endoplasmiseen retikulumiin  uudelleensyntetisoimisia varten. 

Abstract

• Sustained agonist-induced production of the second messengers InsP3 and diacylglycerol requires steady delivery of phosphatidylinositol (PtdIns) from its site of synthesis in the ER to the plasma membrane (PM) to maintain PtdIns(4,5)P2 levels. 
• Similarly, phosphatidic acid (PtdOH), generated from diacylglycerol in the PM, has to reach the ER for PtdIns resynthesis. 

 Banaanikärpästutkimuksilla on osoitettu , että  Nir2,  oletettu PI molekyylin siirtäjäproteiini,  ei ainoastaan siirrä tätä fosfatidyyli-inositolia (PI)  endoplasmisesta retikulumista (ER)  plasmakalvoon (PM), vaan se siirtää myös fosfatidyylihappoa (PthOH) vastapäiseen suuntaan tässä ER-PM-kontaktikohdassa.
Mutta jos Nir2-proteiinia puuttuu, fosfatidyyli-inositolisynteesis rajoittuu ja lopulta menetetään PLC-entsyymiin kytkeytyneitten reseptorien signalointia.
Nämä tutkimukset paljastavat Nir2-proteiinista ainutlaatuisen piirteen, nimittäin  sen kyvyn toimia erittäin paikallisena lipidien vaihtajana, joka varmistaa PI-syntetisoitumisen  sopivaksi PIP2-molekyylin hyödyntämisen kanssa, niin että solujen signalointi toimii kompetentilla tavalla.

• Here, we show that the Drosophila RdgB homolog, Nir2, a presumed PtdIns transfer protein, not only transfers PtdIns from the ER to the PM but also transfers PtdOH to the opposite direction at ER-PM contact sites. 
•  PtdOH delivery to the ER is impaired in Nir2-depleted cells, leading to limited PtdIns synthesis and ultimately to loss of signaling from phospholipase C-coupled receptors.
•  These studies reveal a unique feature of Nir2, namely its ability to serve as a highly localized lipid exchanger that ensures that PtdIns synthesis is matched with PtdIns(4,5)P2 utilization so that cells maintain their signaling competence. 

Copyright © 2015 Elsevier Inc. All rights reserved.

Free PMC Article

PI- PthOH sykli ja Nir2 funktio (Plasmakalvo- Endoplasminen retikulum-vyöhyke)

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580715003160

Article

Phosphatidylinositol-Phosphatidic Acid Exchange by Nir2 at ER-PM Contact Sites Maintains Phosphoinositide Signaling Competence

Huomaa, miksi tämä vaihe on hyvin vaurioaltis: Tässä  lipidpuolelle kuuluvat molekyylit PI ja PA, funsamentaaliset pienet  molekyylit kulkevat ilman lipidirakkulasuojaa ja ne tarvitsevat kuljetatjaproteiinin apua ja tässä proteiinisa voi olla jokin geneetinen vika.  Esim ALS-taudissa on kuvassa nkyvässä VAP-B proteiinisa jokin vika niin että se aggrekoituu ja haittaa PI-synteesipuolta.  Tämä on äärettömän fundamentaalinen sykli, jonka pitää toimia.  Pitää katsoa miten tätä voisi kiertää.