Solun energiatilan merkkinä IP8

Solun energiatila heijastuu IP8 tilanteeseen.
Energiatila valvoo bis-difosfoinositolitetrakisfosfaatin synteesiä itsenäisesti ja riippumatta AMP-aktivoidusta proteiinikinaasista

LÄHDE: K. Choi, E. Mollapour, J. H. Choi, S. B. Shears Cellular Energetic Status Supervises the Synthesis of Bis-Diphosphoinositol Tetrakisphosphate Independently of AMP-Activated Protein Kinase Mol. Pharmacol. 2008 74: 527-536.
shears(AT) niehs.nih.gov

ABSTRAKTI

Solut puolustavat aggressiivisesti adenosiininukleotiditasapainoaan; solunsisäiset biosensorit havaitsevat energiatilan vaihteluita ja kommunikoivat toisten soluverkostojen kanssa aloittaakseen sopeuttavia (adaptatiivisia) vasteita.

Tässä artikkelsisa tutkijat osoittavat eräitä uusia elementtejä tästä kommunikaatioprosessista. He osoittavat eräitten suosittujen farmakologisten työvälineitten aiheuttamien bioenergeetisten vaikutusten( alentuneen energiatilan) avulla, että tämä verkkotoiminta kompromisoituu energiatilan mukaan (tässä: energian puutteesta).

Kun soluja stimuloitiin AICAR:illa mikä simuloi kohonneita AMP-pitoisuuksia, aleni IP8 synteesi. IP8 on solunsisäinen signaali( rikasfosfaattinen molekyyli) joka fosforyloi proteiineja kinaaseista( entsyymeistä) riippumattomassa reaktiossa. AICAR vaikutus oli selektiivsesti typistävä. Muitten inositolifosfaattien( köyhempifosfaattisten) pitoisuudet eivät muuttuneet

Sensijaan tiedemiehet tekivät johtopäätöksen, että simuloitaessa adenosiininukleotiditasapainon itsensä heikkenemistä, estyi IP8-syntetisoituminen. Samaan viittaa oligomysiinillä tehdyt tutkimukset, nimittäin se myös kohottaa solun vähäfosfaattisen AMP:n tasoa ja selektiivisesti estää (rikkaan) IP8-synteesin vaikuttamatta muihin IP-muotoihin.

Lisäksi tutkijat osoittivat, että lyhytaikainen IP8-pitoisuuden nousu, mikä tapahtuu normaalisti hyperosmoottisessa stressissä, jäikin heikommaksi eräästä koe-aineesta nimeltä 2-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide (PD184352). Tuota ainetta pidetään tyypillisenä mitogeenistä aktivoidun proteiinikinaasin(MEK) spesifisenä estäjänä. Mutta kun tutkittiinMEK:in vastaista siRNA:ta tai extrasellulaarisen signaalin säätelemää kinaasia havaittiin, että MAPK tie ei ollutkaan mukana asiassa. Sen sijaan tutkijat osoittivat, että IP8 synteesi estyi tuosta koeaineesta sen soluenergiatasapainoon tekemien nonspesifisten vaikutusten takia.

Kaksi muutakin MEK-estäjää tutkittiin ja niista tuli samat vaikutukset ja johtopäätökset. Tästä tutkijat päättelivät, että IP8-molekyylin pitoisuutta ja signalointivoimaa määrää solun adenosiininukleotidien tasapapino, mikä on merkitsevät uusi linkki signaloivien verkostojen ja bioenergeettisten verkostojen kesken.

We conclude that the levels and hence the signaling strength of [PP]2-InsP4 is supervised by cellular adenosine nucleotide balance, signifying a new link between signaling and bioenergetic networks.

Työntaustalla: This research was supported by the Intramural Research Program of the National Institutes of Health/National Institute of Environmental Health Sciences

Termejä:
Adenosiininukleotidejä ovat AMP, ADP, ATP
InsP7, PP-InsP5, diphosphoinositol pentakisphosphate;
[PP]2-InsP4, InsP8, bis-diphosphoinositol tetrakisphosphate;
InsP5, inositol pentakisphosphate;
InsP6, inositol hexakisphosphate;
AICAR, 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside;
AMPK, AMP-activated protein kinase;
GAPDH, glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase;
PP-InsP4, diphosphoinositol tetrakisphosphate;
PPIP5K, PP-InsP5 kinase (E.C. 2.7.4.24),
ZMP, 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside monophosphate;
PD184352, 2-(2-chloro-4-iodo-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;
MEK, mitogen-activated protein kinase kinase;
siRNA, small interfering RNA;
ERK, extracellular signal-regulated kinase;
HPLC, high-performance liquid chromatography;
U0126, 1,4-diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(methylthio)butadiene;
PD98059, 2′-amino-3′-methoxyflavone.
Received December 21, 2007. Accepted May 6, 2008.