Etiketter

Summa sidvisningar

Sidor

Leta i den här bloggen

måndag 6 maj 2013

PPi, pyrofosfaatin muodostuminen ja merkitys hypertensiossa

Haen lähteitä. Arvelen,  että tällä  "pistellä" voi olla osuutta esim hypertensiossa.Tässä on  hakuja  PPI ja fosfaateista yleensä hyperntensiossa:  Vielä suomentamattomiaosin.

(I)  PPI  osuus.
Clin Lab. 2012;58(11-12):1129-34.Using a filtration technique to isolate platelet free plasma for assaying pyrophosphate.
Tolouian R, Connery SM, O'Neill WC, Gupta A. Source Division of Nephrology and Hypertension, Paul L. Foster School of Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, El Paso, TX, USA
VERISUONTEN KALKKEUTUMINEN on vahva ennusteellinen merkitsijä sydänverisuonitauti mortaliteetista.  Verisuonten kalkkeutumista  estävä kriittinen inhibiittoriaine on  pyrofosfaatti PPi. Hemodialyysipotilailla on havaittu plasman PPi- pitoisuuksien alenemaa, mikä viittaisi pyrofosfaattimetabolian muuntumisen olevan syynä hemodialyysipotilaiden verisuonten kalkkeutumisiin.
 Verihiutaleissa on runsaasti pyrofosfaattia (PPi),   ja plasmaa varastoitaessa ja prosessoitaessa vapautuu tätä ja se aiheuttaa  virheellisiä korkeita PPi pitoisuuksia. Kun valmistellaan plasmanäytteitä sopiviksi pyrofosfaattipitoisuuksien määritykseen, poistetaan verihiutaleet ultrasentrifugoiden. Sen takia plasman  pyrofosfaattien (PPi)  mittauksia on tehty vain tutkimuslaboratorioissa, koska kaikissa kliinisissä laboratorioissa ei ole saatavilla ultrasentrifugia.
 Otsikon tutkimuksessa testattiin  parannettua metodia  verihiutaleettoman plasman valmistamiseksi filtroimalla tietynkokoisella filtterillä, joka eliminoi verihiutaleet ja minimoi niiden  vapauttaman pyrofosfaatin (PPi)  määrän.
Sitten verrattiin hemodialyysipotilaiten  verinäytteitä  ( entisen tekniikan mukaan ja uudella tekniikalla otettuina) . Filtraatiotekniikalla saatiin huomattavasti alempia  verihiutalemääriä ja PPi pitoisuuksia. Tekniikka näyttää  tehokkaalta  trombosyyttejä poistettaessa ilman että ne vahingoittuvat ja  sitä voidaan käyttää kliinisissä laboratorioissa valmisteltaessa  verihiutaletonta plasmaa PPi mittauksiin.

(II) PPI  kalkkipyrofosfaatti kiteissä.
Calsiumpyrofosfaattikiteet. Kondrokalkinoosi. 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22303527

Reumatismo. 2012 Jan 19;63(4):207-20. doi: 10.4081/reumatismo.2011.207. Epidemiology of gout and chondrocalcinosis. Ciancio G, Bortoluzzi A, Govoni M.
KIHTI on tavallinen syy tulehdukselliseen artriittiin ja sitä potee  ainakin yksi prosentti teollistuneitten maitten väestöstä. Se liittyy läheisesti  hyperuricemiaan, (kohonnut virtsahappopitoisuus veressä)  ja siinä on mono-natrium uraattikiteiden  muodostumista ja palautuvaa saostumista nivelissä  ja nivelten ulkopuolisissa  kudoksissa.   Näyttää olevan nousua kihdin prevalenssissa ja insidenssissä. Lukuisat riksitekijät osaltaan selittävät lisääntymissuuntausta ja niihin kuuuu ravinnon ja elintavan muuttumiset, geneettisest tekijät, diureettien käyttö, muut samanaikaiset taudit kuten hypertensio, diabetes, kardiovaskulaarinen tauti, krooninen munuaistauti ja metabolinen oireyhtymä.
 Chondrokalcinoosissa saostuu kalsiumpyrofosfaattikiteitä nivelkudoksiin, tavallisimmin fibroottiseen rustoon ja hyaliiniseen rustoon. Iäkkäämmillä on tavallista  sporadinen  kondrokalkinoosi ja usein siihen liittyy osteoartriitti.
 Sekundäärisen kondrokalkinoosiin altistaa  metabolisina häiriöinä hereditäärinen hemokromatoosi, hyperparatyreoidismi ja hypomagnesemia. Kondrokalkinoosin prevalenssi  on vielä jokseenkin  tuntematon ja se vaihtelee riippuen diagnostisita kriteereistä, mitä eri tutkimukset käyttävät.


(III) Simvastatiinin vaikutuksesta mevalonaattitien entsyymitasossa endoteeliin   tiedetään enemmän, mutta lisäksi on  muutakin edullista vaikutusta  verisuoniston sileisiin lihaksiin ja tämä tapahtuu  kloridikanavien säädön kautta.  Simvastatiinilla havaittiin edullista   vähentävää vaikutusta  hypertensiivisiin aivoverisuonimuutoksiin: tämä vaikutus tulee esiin  volyymivälitteisen kloridikanavan vaimennussäädön kautta, jolloin sileän lihaksen proliferoituminen  estyy ( Löydös on eläinkokeesta)

Our data suggested that simvastatin ameliorates cerebrovascular remodeling in the hypertensive rat through inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation by suppression of volume-regulated chloride channel.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20644009

(IV)  Simvastatiinin aiheuttama farnesyyli PPI:n vähenemä oli edullinen  muistiinpainamiselle. riippumatta sen muista vaikutuksista.

Neuroscience. 2012 Jan 27;202:1-9. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.12.007. Epub 2011 Dec 13.Simvastatin-mediated enhancement of long-term potentiation is driven by farnesyl-pyrophosphate depletion and inhibition of farnesylation. Mans RA, McMahon LL, Li L.

 Simvastatiini, joka  on kompetitiivinen estäjä 3-HMG-CoA-reduktaasille ja laajalti käytetty hyperkolesterolemian hoidossa, omaa myös  monia positiivisia pleiotrooppisia vaikutuksia, joiden arvellaan ilmenevän itsenäisesti,   riippumatta kolesterolia alentavasta vaikutuksesta.
Simvastatin (SV), a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase and a widely prescribed treatment for hypercholesterolemia, exerts numerous positive pleiotropic effects that are thought to occur independent of its cholesterol-lowering properties.

 Transgeenisen Hiiren Alzheimers- muodossa on  osoitettu  kroonisen simvastatiinihoidon  palauttavan kognitiivistä funktiota ja lisäävän oppimista ja muistia ilman että aivojen totaali kolesterolipitoisuus tai amyloidi-beta pitoisuudet vaikuttuvat.

In previously published work, we have shown that chronic SV treatment rescues cognitive function in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease, and enhances learning and memory in non-transgenic mice without affecting total brain cholesterol and amyloid-beta levels.

 Tutkijat ovat myös osoittaneet, että simvastatiinilla on kykyä lisätä LTP:tä  ( muistiinpainamista) (pitkäaikaispotentiaalia)  aivojen hippokampin  CA1 alueessa mekanismilla, joka  välittyy PI-3K/Akt aktivaatiolla  LTP:n induktion aikana. Otsikon tutkimus tehtiin, jota voitaisiin paremmin ymmärtää, millä molekulaarisella  mekanismilla Simvastatiini indusoi LTP:n lisääntymää.

More recently, we demonstrated the ability of SV to enhance long-term potentiation (LTP) in the CA1 region of the hippocampus in slices from wild-type C57BL/6 mice via a mechanism dependent upon phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)/Akt activation during LTP induction.
 The present study was conducted to better understand the molecular mechanisms underlying SV-induced enhancement of LTP.

Erityisesti havaittiin, että  kun estettiin isoprenoidien  aineenvaihdunnallisten välituotteiden tuotanto kolesterolin biosynteesiprosessissa , triggeröityi esiin  alavirtatapahtumia, jotka johtivat LTP:n lisääntymiseen. 

Specifically, it was found that inhibiting production of isoprenoid intermediates in the biosynthetic pathway for cholesterol triggers the downstream events leading to enhanced LTP.

Mielenkiintoinen havaitno oli myös , että kaksi isoprenoidivälituotetta saattoi omata aivan erilaiset vaikutukset.  FPP ( farnesyyl-PPi)   molekyylin lisääminen poisti simvastatiinin  LTP-:tä lisäävän vaikutuksen. Mutta  Geranylgeranyl-PPi lisäys ei aiheuttanut sellaista.

Interestingly, two major isoprenoid intermediates exhibit differential effects. Replenishment of farnesyl pyrophosphate, but not geranylgeranyl pyrophosphate, abolished the LTP-enhancing ability of SV.

Paralleelisti tämän löydön kanssa  estämällä farnesylaatio , mutta ei geranylgeranylaatiota,  saatiin palautettua  LTP:n lisääntyminen, jota simvastatiini pystyi aiheuttamaan. 

In parallel to this finding, inhibiting farnesylation, but not geranylgeranylation, replicated the enhancement of LTP caused by SV. 

Ja lopuksi farnesylaation esto edisti Akt- aktivaatiota LTP-  induktio faasin aikana
Finally, inhibiting farnesylation promotes the activation of Akt during the induction phase. 

Yhteenvetona Simvastatiini lisää hippokampoin CA1 alueen  LTP:tä moduloimalla isoprenylaatiosta-riippuvia  molekulaarisia  teitä  farnesyylitransferaasientsyymistä alaspäin. Nämä löydöt auttavat identifioimaan uusia terapeuttisia aineita, jotka moduloivat synaptisia ja kognitiivisia funktioita.


 Together, these results suggest that SV enhances LTP in CA1 by modulating    isoprenylation-dependent molecular pathways,  downstream of farnesyl transferase. These findings will aid in the identification of novel therapeutic targets that modulate synaptic and cognitive function.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22192838 

(V) Alendronaatti on FPPS estäjä., FOSAMAX , muistuttaa PPi , mutta ei estä mineralisoitumista.
http://en.wikipedia.org/wiki/Alendronic_acid
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19800872










Inga kommentarer: