Mitokondria ja IP6. Glioblastooma ja apoptoosi

Neurochem Res. 2007 Dec;32(12):2094-102. Epub 2007 Jul 7.

Molecular mechanism of inositol hexaphosphate-mediated apoptosis in human malignant glioblastoma T98G cells.

Karmakar S¹, Banik NL, Ray SK.

Tiivistelmä. Abstract

•  Ihmisen tappavin aivokasvain on GLIOOOMA. Nykyiset  terapiat ovoat useimmiten tehottomia ja on tarvetta kehittää uusia aineita tämän tuhoavan taudin hallitsemiseksi. 
• Inositolihexafosfaatti(IP6) on fytokemikaali, jota on jyvissä, viljassa, pähkinöissä ja runsaskuituisissa ruoissa. Aiemmat tutkimukset osoittavat, että IP6 omaa  syöpää vastustavia piirteitä useissa in vitro ja in vivo- tuumorimalleissa.  Kuitenkaan glioblastooman suhteen ei ole arvioitu IP6:n terapeuttista tehokkuutta. 
• Tässä tutkimuksessa  selvitetään molekulaarinen mekanismi , mikä IP6:lla on  ihmisen maligneissa glioblastoomasoluissa T98G.
•  Tutkittujen syöpäsolujen elinkykyisyys väheni käsittelyn jälkeen nostettaessa IP6 annostusta. T98G soluja altistettiin  0.25, 0.5 ja 1 mM IP6 pitoisuuksille  24 tunnin ajan ja silloin havaittiin morfologisia ja biokemiallisia apoptoosin merkkejä.
•  Bax ja Bcl-2 proteiinien expressiossa  suhde Bax:Bcl 2 kohosi ja sytokromi c:n sytosoliset pitoisuudet säätyivät ylös viitaten mitokondriaaliseen kaspaasikaskadivälitteiseen apoptoosiin.  IP6 sääti alas solun elossapysymistekijöitä kuten  BIRC-2 proteiinin ja telomeraasin , joten apoptoosi edistyi.
•  Apoptoosin aikana  kalpaiini ja kaspaasi-9 säätyivät ylös. Kalpaiinin ja kaspaasi-3:n lisääntyneen aktiivisuuden takia pilkkoutui  alfa-spektriini spesifisesti ja siitä tuli spektriinin hajoamistuotteet  SBDP. Lisääntynyt kaspaasi-3-aktiivisuus pilkkoi myös  kaspaasi-1 aktivoituvan DNaasi-inhibiittorin  ja polyADP-riboosipolymeraasin. 
• Yhteenvetona  IP6 sääti alas elossapitävät tekijät BIRC-2 ja telomeraasin ja sääti ylös kalpaiinin ja kaspaasi-3 aktiviteetit  tuumorisolun T98G apoptoimiseksi.

Glioblastoma is the deadliest brain tumor in humans. Current therapies are mostly ineffective and new agents need to be explored for controlling this devastating disease. Inositol hexaphosphate (IP6) is a phytochemical that is widely found in corns, cereals, nuts, and high fiber-content foods. Previous studies demonstrated anti-cancer properties of IP6 in several in vitro and in vivo tumor models. However, therapeutic efficacy of IP6 has not yet been evaluated in glioblastoma.

 Here, we explored the molecular mechanism of action of IP6 in human malignant glioblastoma T98G cells. The viability of T98G cells decreased following treatment with increasing doses of IP6. T98G cells exposed to 0.25, 0.5, and 1 mM IP6 for 24 h showed morphological and biochemical features of apoptosis. Western blotting indicated changes in expression of Bax and Bcl-2 proteins resulting in an increase in Bax:Bcl-2 ratio and upregulation of cytosolic levels of cytochrome c and Smac/Diablo, suggesting involvement of mitochondria-dependent caspase cascade in apoptosis. IP6 downregulated cell survival factors such as baculovirus inhibitor-of-apoptosis repeat containing-2 (BIRC-2) protein and telomerase to promote apoptosis.
Upregulation of calpain and caspase-9 occurred in course of apoptosis. Increased activities of calpain and caspase-3 cleaved 270 kD alpha-spectrin at specific sites generating 145 kD spectrin break down product (SBDP) and 120 kD SBDP, respectively. Increased caspase-3 activity also cleaved inhibitor of caspase-3-activated DNase and poly(ADP-ribose) polymerase.
 Collectively, our results demonstrated that IP6 down regulated the survival factors BIRC-2 and telomerase and upregulated calpain and caspase-3 activities for apoptosis in T98G cells.

PMID:

17616815

[PubMed - indexed for MEDLINE]