Etiketter

Summa sidvisningar

Sidor

Leta i den här bloggen

onsdag 11 juli 2018

Fostaattikulmassa jälleen 2018! Funktionaalinen aitioituminen

Olen tämän kevään katsellut  Zinc Finger proteiineja, niitä on kai 600 ellei paljon enemmän jos ottaa huomioon,  että kaikki eivät ole niitä 600:ta  E3 ubikitiiniligaasia ,  ja silti käyttävät Zn finger koordinaatiovariaatioita . Siis niitä on paljon. Ne ovat  sellaista  "elektristä" koordinoivaa  selkärankaa kaikenlaisissa proteiinistruktuureissa , jota  elävä keho tarvitse  enemmän "aineellisen" luun ja muun  massiivisen tukirangan lisäksi.

Olin katsomassa  juuri  deubikitinaasien ryhmää- (DUB) ryhmää ja siiä mainittiin Sirtuiinit  deasetylaasit, joihin muutamilla on  interaktiovaikutusta.
Koska sirtuiinit taas ovat  minulle aika vieras asia, olen useana  päivänä katsonut niitä seitsemää sirtuiinia (SIRT1-7)  ja  mitä ne tekevät. Tässä joutuu jälleen aivan elementaarisiin molekyyleihin, sinne etikkahapon tasolle
ja koentsyymien  ympyröihin.

Koentsyymeistä tietysti on hyvät rinkulat olemassa jo 1960-luvun oppikirjoissa siitä kohtaa  missä palorypälehappo  muuttuu  aktivoiduksi etikkahaposki ja miten   toisaalta käynnistyy sirtuunahapposykli ja beta-oksidaatio.

Eilen tuli  hassu ajatus mieleen,. Nyt kirjoitan ajatuksen. Olen  vuodesta toiseen katsonut sitä rinkuloitten hyvää ketjua fedox reaktiossa Se on kuin katsoisi oikein hyvän vaihdepyörän  monipuolista vaihteistoa, , mutta  siis vain vaihteistoa -  näkemättä  varsinaisesti  muuta pyörää, kehitä tai pinnoja  tai ylipäätänsä miten pyörää käytetään  hyödyksi. Siis  vaihteiston komeuden ympärillä oleva maisema on alunperin ollut  kirjan valkoinen kartta, johon vuosi vuodelta on tullut jokin lisä kuin koriste joulukuuseen.  Tiede on hurjasti edistynyt juuri elementaaristen tyhjien karttaläikkien kohdilta ja  jos on tarkkana voisi vuosi vuodelta täydentää karttoja. Itseasiassa  biologiset kartat ovat kuin ääretön palapeli.

 Nyt sitten nämä sirtuiinit.  Niitä on moneksi. Esim jotkut ovat mitokonriassa  ja jotkut sytoplasmassa.
Jos ne kuitenkin toimivat   deasetylaasina (etikkahapon irrottajana)  kummassakin paikassa   reaktioissa on jotan tyyppieroa tai tuotteen  jatkokohtaloss on eroa,  itseasiasas aitiollista  hienosäätöä. 
Katselin karttoja  sirtuiinin osuudesta  mitokondriaalisen  etikkahapon aktivoimiseen. Asetylaattisynteesientsyymi (AceSC)  muuttuu inaktiiviksi, jos siihen liittyy etikkahappo. Sirtuiini poistaa etikkahapon 8asetylaatin) ja synteesientsyymi aktivoituu jälleen  ja samalla  muut  läsnäoleva tekijät jo aktivoivat etikkahapon (AcetylCoA muotoon).
 Siis ynteeesientyymi löytää niitä  tavallisia etikkahappoja , saa kaiekti joltain entsyymiltä avustuta otaa vastaan etikkahappo - Siten se on vaininaktiivi ja odottaa  seuraavaa vaihetta. Sirtuiini  tarkentaa  etikkahapon jatkotalletustien ja ohjailee sitä  täten  kanavaan, joka johtaa   aktivoituun muotoon ja  sillehän  on lukemattomasti käyttöä kehossa.  Tämä  kahden hiilen yksikön tallentaminen hyödyksi otaa  energiaa (ATP). Etikkahappohan  voi  energeettömämin  kondesoitua ketoaineeksi asetoetikkahapoksi ja vedeksi.

Tämä oli mieletäni hieno löytö sirtuiineista.  Se sirtuiini, joka tekee  tätä asiaa sytoplasmassa  sallii tuottaa sellaista aktivoitua  etikkahappoa, joka voi mennä rasva- ja steroidisynteesiin  tai sirtuunahappokirtoon sytoplasmassa. Se sirtuiini,  joka tekee aktivoitua asetaattia  sisällä mitokondriassa vaikuttaa   tehoa  sitruunahapposykliin, jota tuottaa kolmin verroin enemmän hiilidioksidia (CO2)  energian ja veden tuotannon sivutuotteen.  Yleensähän   rasva-aineperäiset  AcetylCoA.t tuottavat irtoavan  hiilidioksidin ja  hiilihydraattiperäiset  ovat sitruunahappokierron rakennemolekyylin komponetteja.

Tässä oli siis yksi  hyvä uusi näkyväksi muuttunut sykli.

Mutta miksi otin tämän fytiiniblogiin?
Siksi, että Sirtuiinin deasetylaasifunktio on riippuvainen NAD+ koentsyymistä.
 http://www.pnas.org/content/103/27/10230

NAD+  on nikotinamidi- adeniini-dinukleotidi . (Nikotinamidia muodostuu ravinnon tryptofaanihaposta   kinolinaatti- ja nikotinaatti välimuotojen kautta).
Kun  jokin proteiini pitää deasetyloida ( poistaa siitä etikkahappoa), sirtuiini katalysoi   etikkahapon siirtymisen  adenosylriboosiin ja  muodostuu O-AAADPR  ( O-asetyyli--ADP--riboosi) ja  nikotinamidia (NAM) vapautuu.
Etikkahapon ( acetyl) vapauduttua   jää ADP-riboosia, tästäkin jää lopulta ribosyyli-5-fosfaattia (R-5-P), joka on  myös glykolyyttisen kartan tavallinen pentoosisokeri, jolle on monta käyttöä.

Kehossa on monta   entsyymiä, jotka tekevät   fosforiboosipyrofosfaattia PRPP- silläkin on monta käyttöä( puriinisynteesiin adeniiniin, guaniiniin, urasiiliin orottihappoon , siis AMP, GMP UMP tiehen).Bildresultat för phosphoribosyl pyrophosphate synthesis

Mutta   PRPP käyttyy  myös  NAD+ palauttamiseen.
 https://www.google.com/search?q=phoshphoribosyl+pyrophosphate+synthesis&client=firefox-b&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjTv77245bcAhUhCpoKHVeRChkQ_AUICigB&biw=1024&bih=471&dpr=1.88#imgrc=ieoB9En21_wXFM:
Nikotinamiditransferaasi siirtää  NAM (nikotinamidin)   PRPP:lle  ja  muodostuu  NMN NikotinamidiNukleotidia.
 ATP avustaa saamaan siitä takaisin  sen koentsyymin NAD+, jota sirtuiini jälleen voi käyttää avuksi funktioonsa.

Tässä järjrstelmässä on  tietty  edullinen  vaikutuksensa ihmisen aktiivilla  energian käytöllä  tämän  deasetyloimissyklin  aloittajana  ( ja mitokondriahengityksen stimuloijana)  eikä  liika  energia-aineen saanti (syönti) ilman  tasapainoisesti vastaavaa energian käyttöä ole eduksi tälle hienosäädölle.

Vaikka  fosfaatti on tässä syklissä paljolti sidottuna  sokeriyhdisteeseen, muodostuu kuitenkin reaktioketjusta  vapaata pyrofosfaattia PPi .  Silloin   muodostuva epäorgaaninen  fosfaatti joutuu yleisfosfaattialtaan vaikutukseen.

 Tässä toisaalta on  toinen fosfaattiverkosto ( spesifisiä fosfaattiverkostoja on paljon),  tässä tarkoitan inositolifosfaatti ja inositolipyrofosfaatteja.  Häriöitä voi olla tietysti kummassakin sokerifosfaattiverkostossa.

Inositoliverkosto on lisäksi riippuvainen dietäärisesti inositolifosfaatin saannista, joka on orgaanista fosfaatia.

NAD+ taas on riippuvainen   nikotiinihapon  saannista ja sen muokkaamisesta  koentsyymiksi, mikä  on entsymaattinen  tapahtuma. Nikotiinihappo onkin katsottu vitamiiniksi eikä ole luotettu siihen että kehokoneisto tryptofaanista  tekee sitä  riittävästi. matkan varrella on myös  virhepolkuja kuten kinolinaatin kertyminen.

Ja kolmas asia, monissa  vakavissa ihmiskuntataudeissa on jokin fosfaattiaineenvaihdunnan häiriö taustakartalla havaittavissa.
Tänään ajatellin löytää jotain yhteistä nimittäjää  fosforibosyylipyrofosfaatille  PRPP ja insositolipyrofosfaateille  ja pyrofosfaatille PPi.
Sekä PRPP että InsP7 ovat kehon orgaanisia fosfaattimuotoja, sokeriin liittyneitä ja
 PPi taas on epäorgaaninen muoto.
https://www.researchgate.net/profile/Glenda_Gillaspy/publication/273065355/figure/fig3/AS:271943068811285@1441847689019/Synthesis-of-inositol-pyrophosphate-Overview-of-the-Inositol-phosphate-pathway_Q320.jpg

Siis: Jos pidän edessä PRPP karttaa ja toisaalta insositolifosfaatien kartaa.  ovatko nämä  aitioituneita
ja mistä kohtaa on interaktiot.

Otan esiin  artikkeleita:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4291286/

  • Why so many phosphates? 
Tässä pitää pitää taukoa aivonystyrälle.


Abstract
Phosphorus in his phosphate PO(4)(3-) configuration is an essential constituent of all life forms. Phosphate diesters are at the core of nucleic acid structure, while phosphate monoester transmits information under the control of protein kinases and phosphatases. Due to these fundamental roles in biology it is not a surprise that phosphate cellular homeostasis is under tight control. Inositol pyrophosphates are organic molecules with the highest proportion of phosphate groups, and they are capable of regulating many biological processes, possibly by controlling energetic metabolism and adenosine triphosphate (ATP) production. Furthermore, inositol pyrophosphates influence inorganic polyphosphates (polyP) synthesis. The polymer polyP is solely constituted by phosphate groups and beside other known functions, it also plays a role in buffering cellular free phosphate [Pi] levels, an event that is ultimately necessary to generate ATP and inositol pyrophosphate. Although it is not yet clear how inositol pyrophosphates regulate cellular metabolism, understanding how inositol pyrophosphates influence phosphates homeostasis will help to clarify this important link. In this review I will describe the recent literature on this topic, with in the hope of inspiring further research in this fascinating area of biology.

(PDF) How inositol pyrophosphates control cellular phosphate homeostasis?. Available from: https://www.researchgate.net/publication/229064431_How_inositol_pyrophosphates_control_cellular_phosphate_homeostasis [accessed Jul 11 2018].

Entä PRPP liika syntetisoituminen?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301734




Inga kommentarer: