Tässä tutkimuksessa on selvitetty miksi cannabis haittaa aivojen kognitiivista funktiota.
The Endocannabinoid Anandamide Inhibits Neuronal Progenitor Cell Differentiation through Attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK Pathway*
- Daniel Rueda‡,
- Beatriz Navarro§,
- Alberto Martı́nez-Serrano§,
- Manuel Guzmán‡ and
- Ismael Galve-Roperh‡¶
+ Author Affiliations
Abstract
Endocannabinoids are neuromodulators that act as retrograde synaptic messengers inhibiting the release of different neurotransmitters in cerebral areas such as hippocampus, cortex, and striatum.
Endokannabinoidit, joita muodostuu ihmiskehossa, toimivat neuromodulaattoreina vaikuttaen retrogradista sanomaa, joka estää eri neuronvälittäjäaineiten vapautumista aivoalueilla kuten hippokampissa, aivokuoressa ja striatumissa.
However, little is known about other roles of the endocannabinoid system in brain.
Kuitenkin tiedetään hyvin vähän aivojen alueen endokannabinoidisysteemin muista tehtävistä.
In the present work we provide substantial evidence that the endocannabinoid anandamide (AEA) regulates neuronal differentiation both in culture and in vivo.
Tässä työssä osoitetaan, että endokannabinoidi ANANDAMIDI (AEA) säätelee neuronaalista erilaistumista sekä soluviljelmissä että kehosssa.
Thus AEA, through the CB1 receptor, inhibited cortical neuron progenitor differentiation to mature neuronal phenotype.
Nimittäin AEA esti CB1 reseptorin kautta kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumisen kypsäksi neuronaaliseksi fenotyypiksi.
In addition, human neural stem cell differentiation and nerve growth factor-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.
Tämän lisäksi kannabinoidialtistuksista estyivät myös ihmisen neuronaalisen kantasolun erilaistuminen ja hermonkasvutekijän indusoima PC12 solun erilaistuminen.
AEA decreased PC12 neuronal-like generation via CB1-mediated inhibition of sustained extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation, which is responsible for nerve growth factor action.
AEA vähensi PC12:n neuronin kaltaista kestävää ERK aktivaatiota CB1 -välitteisellä inhibitiolla
AEA thus inhibited TrkA-induced Rap1/B-Raf/ERK activation.
AEA esti täten TrkA- indusoiman Rap1/B-Raf/ERK- aktivaation.
Finally, immunohistochemical analyses by confocal microscopy revealed that adult neurogenesis in dentate gyrus was significantly decreased by the AEA analogue methanandamide and increased by the CB1 antagonist SR141716.
Lopuksi immunohistokemiallisissa analyyseissä selvisi, että kypsä neurogeneesi gyrus dentatusalueessa oli merkitsevästi vähentynyt AEA-analogista methanandamide ja vastaavasti lisääntynyt CB1 antagonistista.
These data indicate that endocannabinoids inhibit neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the ERK pathway and suggest that they constitute a new physiological system involved in the regulation of neurogenesis.
Nämä tiedot osoittavat, että endokannabinoidit estävät neuronien progeniittorisolun erilaistumista heikentämällä ERK-tien vaikutusta ja tämä viittaa siihen että ne käsittävät uuden fysiologisen järjestelmän, joka on osallisena neurogeneesin säätelyssä.
During the last decade the endocannabinoid system has been characterized by identification of its endogenous ligands anandamide (AEA)1 and 2-arachidonoylglycerol (2AG) (1, 2), cloning of their specific seven transmembrane receptors CB1 and CB2 (3, 4), and description of their mechanisms of synthesis, uptake, and degradation (5, 6).
Viime vuosikymmenenä on kuvattu endokannabinoidisysteemi ja on identifioitu sen endogeeniset ligandit ANANDAMIDI( AEA) ja 2- arakidonyyliglyseroli (2AG) ja niiden spesifiset seitsemän transmembraania reseptoria CB1 ja CB2. On myös kuvattu niiden synteesimekanismi, soluun otto ja hajoaminen.
The CB1 receptor mediates most cannabinoid responses in brain, where it is highly expressed in the hippocampus, cortex, cerebellum, and basal ganglia (5, 6).
CB1 reseptorit välittävät suurimman osan kannabinoidivasteista aivoissa. Niitä esiintyy runsaasti hippokampissa, aivokuoressa, pikkuaivossa ja basaalitumakkeissa.
Endocannabinoids inhibit the release of neurotransmitters such as GABA, glutamate, and dopamine acting as retrograde synaptic messengers (7, 8).
Endokannabinoidit estävät hermonvälittäjäaineitten ( GABA, glutamaatti ja dopamiini) vapautumista toimimalla retrogradisena synapotisena välittäjänä.
In the hippocampus CB1 is expressed in GABAergic interneurons, and its activation results in the inhibition of GABAA synaptic transmission (7-9).
Hippokampin alueella CB1 reseptoria esiintyy GABA-ergisissä välineuroneissa ja sen aktivaatio johtaa GABA A synaptisen transmission estymiseen.
In addition, electrical stimulation of Schaffer collaterals in hippocampal slices stimulates 2AG synthesis that in turn activates the CB1 receptor, resulting in inhibition of long-term potentiation (5).
Lisäksi Schaefferkollateraalien elektrinen stimulaatio hippokampileikkeissä vaikuttaa 2AG-syntesiä, mistä puolestaan aktivoituu CB1-reseptorit ja siitä taas aiheutuu LTP( long term potentiation) estyminen, pitkäaikaispotentiaation esto.
Thus interference with required hippocampal cell firing might explain cannabinoid actions on learning and short-term memory (10).
Tämä interferenssi hippokampuksen impulssitoiminnan frekvenssiin saattaisi selvittää, miksi kannabinoidien vaikutus tuntuu oppimiseen ja lähimuistiin.
Cannabinoids are also able to control movement by interacting with the dopaminergic system in the striatum (11) and pain perception by interfering with analgesic circuits (5, 7).
Kannabinoidit pystyvät myös kontrolloimaan liikkumista vuorovaikuttamalla dopaminergiseen järjestelmään aivojen striatum- alueella sekä kivun havaitsemiseen vuorovaikuttamalla analgeettisiin neuronipiireihin.
The signal transduction mechanisms responsible for cannabinoid responses include Gi-mediated inhibition of adenylyl cyclase and modulation of ion channels, including inhibition of voltage-dependent Ca2+ channels (N, P/Q type) and activation of inwardly rectifying K+ channels (6).
Se signaalinjohtumismekanismi, joka vastaa kannabinoidivasteista käsittää Gi-välitteisen AC. inhibition ja jonikanavien modulaation ja niihin kuuluu VDCC (N,P/Q tyypin) estyminen ja irK+ kanavan aktivoituminen.
In addition, cannabinoids activate different signaling pathways involved in the regulation of cell fate such as the MAP kinase family (ERK, JNK and p38), protein kinase B, and the sphingolipid pathway (6, 12, 13).
Sen lisäksi kannabinoidit aktivoivat erilaisia teitä, jotka ovat osallisia solukohtalon säätelyyn kuten MAP-kinaasiperheen (ERK, JNK ja p38), proteiinikinaasi B:n ja sfingolipiditien.
In fact, cannabinoids may act as modulators of cell fate in both neural and extraneural locations (12, 13), and of special relevance endocannabinoids exert a neuroprotective role in a variety of brain injury models (14, 15).
Itseasiassa kannabinoidit voivat toimia solukohtalon modulaattoreina sekä neuraalissa että extraneuraalissa sijaintikohdassa. Erityistä relevanssia on endokannabinoideilla neuroprotektiivisuudessa erilaisissa aivovauriomalleissa.
This background prompted us to investigate if the endogenous cannabinoid system could be involved in the control of neurogenesis.
Tältä pohjalta tutkijat lähtivät selvittelemään, voisiko endogeenisten kannabinoidien järjestelmä olla osallisena neurogeneesin kontrollissa.
Results presented herein show that the endocannabinoid AEA inhibits cortical neuron progenitor differentiation to mature neurons.
Tulokset joita tässä esitetään, osoittavat, että endokannabinoidi AEA estää kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumista kypsäksi neuroniksi.
Moreover, human neural stem cell differentiation and NGF-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.
havaittiin, että ihmisen neuraalisen kantasolun erilaistuminen ja NGF:n indusoima PC12 solun erilaistuminen estyivät kannabinoidialtistuksessa.
Cannabinoids attenuated in a CB1-dependent manner Rap1/B-Raf-mediated activation of the ERK signaling pathway. Finally, cannabinoid administration inhibited adult hippocampal neurogenesis in vivo.
Kannabinoidit heikensivät CB1 reseptorista riippuvalla tavalla Rap1/-Raf- välitteisen aktivaation ERKsignalointitiessä. Lopuksi todettiin, että cannabinoideista seurasi aikuisen hippokampin neurogeneesin estyminen in vivo.
