http://de.wikibooks.org/wiki/Biochemie_und_Pathobiochemie:_Inositolphosphat-Stoffwechsel
Ihmisessä:
http://www.genome.jp/dbget-bin/get_pathway?org_name=hsa&mapno=00562
måndag 24 januari 2011
PTEN geeni. PTEN
LÄHDE: Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt P K. PI3K in health and Disease. Vol.2.2010
PTEN proteiinista mainintaa sivulla 57:
As a signal attenuating mechanism, the reverse dephosphorylation reaction converting PIP3 to PI-4,5-P2, is catalyzed by the phosphatase PTEN ( phosphatase and tensin homologue), a tumor suppressor protein.
Sivulla 64 mainitaan kaksi fosfataasia:
Ainakin kaksi eri fosfataasityyppiä voi vaikuttaa että PI3K signalointi sammuu, kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon
PI3K signalointi vähenee kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon joko Src-2 homologiaa (SH2) sisältävällä fosfataasilla SHIP tai mainitulla lipidifosfataasilla PTEN.
Nämä kaksi fosfataasiluokkaa eroavat siinä, mitä inositolirenkaan fosfaattiryhmää ne pystyvät irrottamaan.
SHIP1 ja SHIP2 defosforyloivat 5´-asemassa olevan fosfaatin PIP3 molekyylistä, jolloin muodostuu PI-3,4-P2 molekyyliä.
Mutta PTEN defosforyloi 3´-asemassa olevan fosfaattiryhmän, jolloin syntyy PI-4,5-P2 molekyyliä Se taas toimii PI3K entyymille substraattina.
Sivulla 66 kerrotaan, että
useimmin epäsäätöön joutunut komponentti PI3K entsyymin downstream-signalointi tiessä on tämä tuumorisuppressori PTEN. Se voi olla inaktivoitunut pistemutaatiosta tai deletoitunut syövässä.
Jos solu menettää tätä PTEN funktiota, seuraa konstitutiivinen PI3K akselin aktivoituminen, koska nyt on poissa yksi päätekijä signaalitien vaimentajien joukosta.
Tilannetta vielä pahentaisi jos olisi tapahtunut PTEN- menetyksen lisäksi aktivoivia mutaatioita RTK ( reseptori tyrosiinikinaasi) entsyymissä tai sen p110 alfassa alayksikössä
Sivulla 106 mainitaan, että
normaalisti on PIP3 steady-state hyvin tiukasti kontrolloitu solussa johtuen siitä kombinaatioefektistä, mikä seuraa tiukkaa PI3K entsyymisäätöä ja usean PIP3 fosfataasin toimintaa (PTEN, SHIP1, SHIP2).
Sivulla 109 mainitaan,
että PTEN (lipidifosfataasi) rajoittaa AKT aktivaatiota suoraan
kilpailemalla saatavilla olevasta PIP3 molekyylistä solukalvossa.
Sivuilla 111-114 kerrotaan
AKT signaloinnin negatiivisesta säädöstä. AKT aktivaatiosta tiedetään paljon, mutta aktivaation vasta-vaikuttajista vähemmän.
Yleisesti mainitaan että PI3K/AKT signalointia inaktivoi suoraan PTEN , tuumorissuppressiotekijä.
PTEN toimii siis lipidifosfataasina muutamalla 3´-fosforyloituneita fosfoinositidejä 3´-fosforyloitumattomaan muotoon. Kuitenkaan ei ole ratkaistu vielä tarkkaa mekanismia, millä PTEN inaktivoituu, kun PI3K signalointi alkaa.
SHIP inositoli 5´fosfataasit hydrolysoivat PI-3,4,5-P3 ja konvertoivat sen PI-3,4-P2 muotoon ja SHIP voi myöskin säädellä negatiivisesti AKT aktiivisuutta.
SHIP1 esiintyy hematopoieettisissa soluissa. SHIP2 nonhematopoieettisissa soluissa. Jos SHIP1 puuttuu, AKT aktivaatio on pitkä ja seuraa kasvutekijän stimuloituminen.
PTEN ja SHIP1/2 fosfataasien suhteelliset osuudet PIP3-tasojen säätelyssä ja AKT aktivaatiossa voivat olla kudos-ja solutyypppisiä.
Sivu 120,
Apoptoosissa ja senescenssissä
Akuutti PTEN tekijän inaktivaatio indusoi kasvutekijän pysähtymän (arrest) AKT välitteisen ja p53:sta riippuvan senescenssi tien kautta.
Sivu 123-125
Inaktivoivista PTEN mutaatioista. Useissa ihmissyövissä on PTEN deleetio ja muita inaktivoivia mutaatioita.
PTEN funktio voi kadota myös transkriptionaalisella hiljennyksellä tai proteiinistabiliteetilla.
Somaattisia mutaatioita ja bialleelisia deleetioita PTEN geenissä esiintyy tavallisesti vakavassa glioblastoomassa, prostatasyövässä ja endometriumsyövässä.
Jos PTEN menetetään, tapahtuu vahva AKT aktivaatio.
Sivulla 124:
Jos PTEN menetetään, myös AKT-sta riippumattomia onkogeeniteitä voi aktivoitua (SGK, JNK, BTK, BMX).
Heterpzygoottisella PTEN+/- koehiirellä kehittyy varhais-iässä lukuisia eri tuumoreita.
Jos tällainen risteytetään AKT1-puutteisen hiiren kanssa, tuumorien esiintyvyys vähenee huomattavasti; tehokkain tuumorininhibitio esiintyy useissa kudostyypeissä, kuten prostata, endometrium ja ohutsuoli. ( Havaittu 2006)
PTEN proteiinista mainintaa sivulla 57:
As a signal attenuating mechanism, the reverse dephosphorylation reaction converting PIP3 to PI-4,5-P2, is catalyzed by the phosphatase PTEN ( phosphatase and tensin homologue), a tumor suppressor protein.
Sivulla 64 mainitaan kaksi fosfataasia:
Ainakin kaksi eri fosfataasityyppiä voi vaikuttaa että PI3K signalointi sammuu, kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon
PI3K signalointi vähenee kun PIP3 defosforyloituu PIP2 muotoon joko Src-2 homologiaa (SH2) sisältävällä fosfataasilla SHIP tai mainitulla lipidifosfataasilla PTEN.
Nämä kaksi fosfataasiluokkaa eroavat siinä, mitä inositolirenkaan fosfaattiryhmää ne pystyvät irrottamaan.
SHIP1 ja SHIP2 defosforyloivat 5´-asemassa olevan fosfaatin PIP3 molekyylistä, jolloin muodostuu PI-3,4-P2 molekyyliä.
Mutta PTEN defosforyloi 3´-asemassa olevan fosfaattiryhmän, jolloin syntyy PI-4,5-P2 molekyyliä Se taas toimii PI3K entyymille substraattina.
Sivulla 66 kerrotaan, että
useimmin epäsäätöön joutunut komponentti PI3K entsyymin downstream-signalointi tiessä on tämä tuumorisuppressori PTEN. Se voi olla inaktivoitunut pistemutaatiosta tai deletoitunut syövässä.
Jos solu menettää tätä PTEN funktiota, seuraa konstitutiivinen PI3K akselin aktivoituminen, koska nyt on poissa yksi päätekijä signaalitien vaimentajien joukosta.
Tilannetta vielä pahentaisi jos olisi tapahtunut PTEN- menetyksen lisäksi aktivoivia mutaatioita RTK ( reseptori tyrosiinikinaasi) entsyymissä tai sen p110 alfassa alayksikössä
Sivulla 106 mainitaan, että
normaalisti on PIP3 steady-state hyvin tiukasti kontrolloitu solussa johtuen siitä kombinaatioefektistä, mikä seuraa tiukkaa PI3K entsyymisäätöä ja usean PIP3 fosfataasin toimintaa (PTEN, SHIP1, SHIP2).
Sivulla 109 mainitaan,
että PTEN (lipidifosfataasi) rajoittaa AKT aktivaatiota suoraan
kilpailemalla saatavilla olevasta PIP3 molekyylistä solukalvossa.
Sivuilla 111-114 kerrotaan
AKT signaloinnin negatiivisesta säädöstä. AKT aktivaatiosta tiedetään paljon, mutta aktivaation vasta-vaikuttajista vähemmän.
Yleisesti mainitaan että PI3K/AKT signalointia inaktivoi suoraan PTEN , tuumorissuppressiotekijä.
PTEN toimii siis lipidifosfataasina muutamalla 3´-fosforyloituneita fosfoinositidejä 3´-fosforyloitumattomaan muotoon. Kuitenkaan ei ole ratkaistu vielä tarkkaa mekanismia, millä PTEN inaktivoituu, kun PI3K signalointi alkaa.
SHIP inositoli 5´fosfataasit hydrolysoivat PI-3,4,5-P3 ja konvertoivat sen PI-3,4-P2 muotoon ja SHIP voi myöskin säädellä negatiivisesti AKT aktiivisuutta.
SHIP1 esiintyy hematopoieettisissa soluissa. SHIP2 nonhematopoieettisissa soluissa. Jos SHIP1 puuttuu, AKT aktivaatio on pitkä ja seuraa kasvutekijän stimuloituminen.
PTEN ja SHIP1/2 fosfataasien suhteelliset osuudet PIP3-tasojen säätelyssä ja AKT aktivaatiossa voivat olla kudos-ja solutyypppisiä.
Sivu 120,
Apoptoosissa ja senescenssissä
Akuutti PTEN tekijän inaktivaatio indusoi kasvutekijän pysähtymän (arrest) AKT välitteisen ja p53:sta riippuvan senescenssi tien kautta.
Sivu 123-125
Inaktivoivista PTEN mutaatioista. Useissa ihmissyövissä on PTEN deleetio ja muita inaktivoivia mutaatioita.
PTEN funktio voi kadota myös transkriptionaalisella hiljennyksellä tai proteiinistabiliteetilla.
Somaattisia mutaatioita ja bialleelisia deleetioita PTEN geenissä esiintyy tavallisesti vakavassa glioblastoomassa, prostatasyövässä ja endometriumsyövässä.
Jos PTEN menetetään, tapahtuu vahva AKT aktivaatio.
Sivulla 124:
Jos PTEN menetetään, myös AKT-sta riippumattomia onkogeeniteitä voi aktivoitua (SGK, JNK, BTK, BMX).
Heterpzygoottisella PTEN+/- koehiirellä kehittyy varhais-iässä lukuisia eri tuumoreita.
Jos tällainen risteytetään AKT1-puutteisen hiiren kanssa, tuumorien esiintyvyys vähenee huomattavasti; tehokkain tuumorininhibitio esiintyy useissa kudostyypeissä, kuten prostata, endometrium ja ohutsuoli. ( Havaittu 2006)
- Wikipediatieto suomeksi:
PTEN (engl. Phosphatase and Tensin homolog, suom. fosfataasi- ja tensiinihomologi) on ihmisen geeni, joka kuuluu kasvunrajoitegeeneihin. Se sijaitsee kromosomissa 10q23.3. Geeniä vastaava PTEN-proteiinia on olemassa lähes kaikissa ihmiskehon kudoksissa. Geenin tuote toimii fosfataasientsyymeihin kuuluvana fosfodiesteraasina.
PTEN-geenin mutaatioita ja deleetioita on havaittu useissa syöpäkasvaimissa, esimerkiksi glioblastoomassa, eturauhassyövässä ja rintasyövässä. Geenin inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja vähentyneeseen solukuolemaan. Mutaatio PTEN-geenissä lisää alttiutta sairastua harvinaiseen Cowdenin oireyhtymään.(hereditary cancer predisposition)
- Wikipediatietoo saksaksi:
Die Phosphatase PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) ist ein multifunktionelles Enzym in Eukaryoten. Es katalysiert die Hydrolyse von verschiedenen Phosphorsäureestern (Phospholipide und Phosphoproteine). Insbesondere sind die signalübertragenden Moleküle PIP3, PIP2, PIP1, Ins(1,3,4,5)P4 und AKT1 Substrate der PTEN. Durch diese Eingriffe in körperliche Signalwege ist PTEN ein Teil der Signaltransduktion.
Im normalen Zellzustand wird die Aktivität der Phosphatase PTEN durch TGF-β unterdrückt. Dadurch wird der Zelltod verhindert.
Ununterdrückt agiert PTEN durch Einleitung des Zelltods als Tumorsuppressor.
Mutationen am PTEN-Gen und damit Defekte am PTEN-Enzym können durch unkontrollierte Zellvermehrung eine Vielzahl von Tumoren begünstigen und Krankheiten auslösen.[2][3]
Inhaltsverzeichnis |
Funktion
Aktiviertes PTEN unterbricht durch Dephosphorylierung von Phosphatidylinositolphosphaten den PI3K-AKT/PKB-Signalweg. Es hemmt die Phosphorylierung von Shc und unterbricht den MAP-Kinase-Signalweg. Es dephosphoryliert FAK und unterbricht damit weitere Signalwege, mit dem Ergebnis, dass Zellmigration und Zellteilung verhindert werden.[4]
Pathologie
Die durch Defekte an PTEN verursachten seltenen Erbkrankheiten sind das Cowden-Syndrom, das Lhermitte-Duclos-Syndrom, das Ruvalcaba-Myhre-Smith-Syndrom, das Proteus-Syndrom und familiäres Oligodendrogliom. Tumore wie Endometriumkarzinom und Prostatakarzinom werden begünstigt.
- JOS PTEN GEENI PUUTTUU: PTEN on tärkeä aivojen kehitykselle.
- LÄHDE: Genes Dev. 2009 Jul 15;23(14):1619-24.Cell type specificity of PI3K signaling in Pdk1- and Pten-deficient brains.
Department of Developmental Neurobiology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee 38105, USA.
Abstract
Loss of PTEN causes unregulated activation of downstream components of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling, including PDK1, and disrupts normal nervous system development and homeostasis. We tested the contribution of Pdk1 to the abnormalities induced by Pten deletion in the brain. Conditional deletion of Pdk1 caused microcephaly. Combined deletion of Pdk1 and Pten rescued hypertrophy, but not migration defects of Pten-deficient neurons. Pdk1 inactivation induced strikingly different effects on the regulation of phosphorylated Akt in glia versus neurons. Our results show Pdk1-dependent and Pdk1-independent abnormalities in Pten-deficient brains, and demonstrate cell type specific differences in feedback regulation of the ubiquitous PI3K pathway.
- PMID:
- 19605683
- [PubMed - indexed for MEDLINE]
- PMCID: PMC2714713
Päivitys 2011-09-08
PubMed haku: PIK3CD
Results: 1 to 20 of 68
1.
p110δ mutant mice reveal central role for PI3K signaling in intestinal macrophages.
Brown JB, Barrett TA.
Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1451-3. Epub 2010 Sep 25. No abstract available. PMID: 20875484 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
2.
Low PC, Misaki R, Schroder K, Stanley AC, Sweet MJ, Teasdale RD, Vanhaesebroeck B, Meunier FA, Taguchi T, Stow JL.
J Cell Biol. 2010 Sep 20;190(6):1053-65. Epub 2010 Sep 13.PMID: 20837769 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
3.
Brandt KJ, Carpintero R, Gruaz L, Molnarfi N, Burger D.
J Leukoc Biol. 2010 Dec;88(6):1191-200. Epub 2010 Sep 13.PMID: 20837746 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
4.
Rolf J, Bell SE, Kovesdi D, Janas ML, Soond DR, Webb LM, Santinelli S, Saunders T, Hebeis B, Killeen N, Okkenhaug K, Turner M.
J Immunol. 2010 Oct 1;185(7):4042-52. Epub 2010 Sep 8.PMID: 20826752 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
5.
Hasan AM, Mourtada-Maarabouni M, Hameed MS, Williams GT, Dent G.
Int Immunopharmacol. 2010 Sep;10(9):1017-21. Epub 2010 Jun 4.PMID: 20685403 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
6.
Activity of any class IA PI3K isoform can sustain cell proliferation and survival.
Foukas LC, Berenjeno IM, Gray A, Khwaja A, Vanhaesebroeck B.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11381-6. Epub 2010 Jun 7.PMID: 20534549 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
7.
Herman SE, Gordon AL, Wagner AJ, Heerema NA, Zhao W, Flynn JM, Jones J, Andritsos L, Puri KD, Lannutti BJ, Giese NA, Zhang X, Wei L, Byrd JC, Johnson AJ.
Blood. 2010 Sep 23;116(12):2078-88. Epub 2010 Jun 3.PMID: 20522708 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
8.
Badr G, Saad H, Waly H, Hassan K, Abdel-Tawab H, Alhazza IM, Ahmed EA.
Cell Immunol. 2010;263(1):31-40. Epub 2010 Feb 24.PMID: 20231019 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
9.
Pooled analysis of phosphatidylinositol 3-kinase pathway variants and risk of prostate cancer.
Koutros S, Schumacher FR, Hayes RB, Ma J, Huang WY, Albanes D, Canzian F, Chanock SJ, Crawford ED, Diver WR, Feigelson HS, Giovanucci E, Haiman CA, Henderson BE, Hunter DJ, Kaaks R, Kolonel LN, Kraft P, Le Marchand L, Riboli E, Siddiq A, Stampfer MJ, Stram DO, Thomas G, Travis RC, Thun MJ, Yeager M, Berndt SI.
Cancer Res. 2010 Mar 15;70(6):2389-96. Epub 2010 Mar 2.PMID: 20197460 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
10.
Williams O, Houseman BT, Kunkel EJ, Aizenstein B, Hoffman R, Knight ZA, Shokat KM.
Chem Biol. 2010 Feb 26;17(2):123-34.PMID: 20189103 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
11.
Soond DR, Bjørgo E, Moltu K, Dale VQ, Patton DT, Torgersen KM, Galleway F, Twomey B, Clark J, Gaston JS, Taskén K, Bunyard P, Okkenhaug K.
Blood. 2010 Mar 18;115(11):2203-13. Epub 2010 Jan 15.PMID: 20081091 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
12.
Harris SJ, Foster JG, Ward SG.
Curr Opin Investig Drugs. 2009 Nov;10(11):1151-62. Review.PMID: 19876783 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
13.
Durand CA, Hartvigsen K, Fogelstrand L, Kim S, Iritani S, Vanhaesebroeck B, Witztum JL, Puri KD, Gold MR.
J Immunol. 2009 Nov 1;183(9):5673-84.PMID: 19843950 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free ArticleRelated citations
14.
Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Taylor JP, Sumner CJ, Fischbeck KH, Pennuto M.
Neuron. 2009 Aug 13;63(3):316-28.PMID: 19679072 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
15.
Edwards H, Xie C, LaFiura KM, Dombkowski AA, Buck SA, Boerner JL, Taub JW, Matherly LH, Ge Y.
Blood. 2009 Sep 24;114(13):2744-52. Epub 2009 Jul 28.PMID: 19638627 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
16.
Cell type specificity of PI3K signaling in Pdk1- and Pten-deficient brains.
Chalhoub N, Zhu G, Zhu X, Baker SJ.
Genes Dev. 2009 Jul 15;23(14):1619-24.PMID: 19605683 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
17.
Regulation of p110delta PI 3-kinase gene expression.
Kok K, Nock GE, Verrall EA, Mitchell MP, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Vanhaesebroeck B.
PLoS One. 2009;4(4):e5145. Epub 2009 Apr 9.PMID: 19357769 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
18.
Saudemont A, Garçon F, Yadi H, Roche-Molina M, Kim N, Segonds-Pichon A, Martín-Fontecha A, Okkenhaug K, Colucci F.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Apr 7;106(14):5795-800. Epub 2009 Mar 18.PMID: 19297623 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree textRelated citations
19.
Marwick JA, Caramori G, Stevenson CS, Casolari P, Jazrawi E, Barnes PJ, Ito K, Adcock IM, Kirkham PA, Papi A.
Am J Respir Crit Care Med. 2009 Apr 1;179(7):542-8. Epub 2009 Jan 22.PMID: 19164702 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free ArticleRelated citations
20.
Tanemura S, Momose H, Shimizu N, Kitagawa D, Seo J, Yamasaki T, Nakagawa K, Kajiho H, Penninger JM, Katada T, Nishina H.
J Biochem. 2009 Mar;145(3):345-54. Epub 2008 Dec 23.PMID: 19106158 [PubMed - indexed for MEDLINE]Related citations
1p3:geenistä PI3K entsyymiproteiiniksi
Theses . Fransson Susanne. From 1p3 to PI3K. Studies of neuroblastoma. 4.2. 2011.
ISBN 978-91- 628-8197-9
Tämän väitöskirjan osia on 4:
I Fransson S, Martinsson T et Ejeskär K. Neuroblastoma tumors with favorable and unfavorable outcome: Significant differences in mRNA expression of Genes Mapped at 1p36.2. Genes, hromosomes and Cancer (2007) 46: 45-52.
II Caren H, Fransson S, Ejeskär K, Sjöberg R-M, Kogner P et Martinsson T. Genetic and epigenetic changes in the common 1p36 deletion in neuroblastoma tumors. Br J Cancer( 2007) 19; 97 (10): 1416- 24.
III Fransson S, Abel F, Eriksson H, Koegner P, Martinsson T et Ejeskär K. Analysis of the PI3K/Akt signaling pathway in Neuroblastoma - Stage dependent expression of PI3K p110 isoforms. (2011).
http://www.cstj.co.jp/reference/pathway/images/Akt_PKB.jpg
IV Fransson S, Uv A, Eriksson H, Andersson M K, Wettergren Y, Bergö M et Ejeskär K. p37delta, a new isoform of PI3K p110delta that increases cell proliferation, is over expressed in human tumors.(2011).
Suomennosta abstraktista
NEUROBLASTOMA on sympaattisen hermojärjestelmän kasvain ja kaikkein tavallisin extrakraniaalinen lapsuusiän tuumori. Lukumäärältä niitä on 7% kaikista lasten maligniteeteistä. Vaikka nykyään ollaan edistytty terapiakeinoissa, niin aggressiivinen NB on
edelleen fataali tauti ja hoidon sivuvaikutukset ovat vakavia.
Saman alueen toisissa tutkimuksissa osoittautui neljä geeniä säätyvän mahdollisesti epigeneettisillä mekanismeilla ( ERRFI, CASZ1, RBP7 ja PIK3CD) . Niiden säädössa NB solulinjoissa ja primäärituumoreissa oli kyse enemmänkin histonideasetylaation eikä metylaation osallistumisesta.
Havaittiin myös joitain harvinaisia sekvenssivariantteja ERRFI:ssä ja PIK3CD:ssä.
PIK3CD koodaa PI3K entsyymin katalyyttistä alayksikköä. PI3K on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi, joka aktivoi Akt tekijän.
Kun analysoitiin tähän PI3K-/Akt signaalitiehen liittyviä 88 geeniä, osoittautui, että PDGFRA, PIK3R1, PIK3CD, PRKCBI, PRKCZ ja EIF4EBP1 ilmenivät eri tavoin, kun vertailtiin neuroblastooman vaiheita 1-2 ja vaihetta 4.
p110alfa pitoisuudet olivat korkeammat tuumorin 4 asteessa verrattuna 1-2 asteeseen. Päinvastainen tilanne oli p110deltan suhteen.
Neljännen asteen NB tuumorin Akt tekijän fosforyloituminen oli suurempi (T308 ja S473) verrattuna matalan asteen neuroblastoomiin.
Havaittiin käänteistä korrelaatiota fosforylaasientsyymin PTEN pitoisuuksien ja fosforyloidun Akt T308 fosforylaatiotasojen kesken.
Tutkijat löysivät myöskin erään uuden silmukoitumisvariantin ( splice variant) p37delta, jota koodaa PIK3CD.
Jos käytetään vaihtoehtoista donorikohtaa, tuloksena on lyhemmäksi pätkiytynyt RAS-sitova domaani ja katalyyttisen domaanin menetys. Lyhentymästä huolimatta p37delta käy RAS-interaktioon lisääntyvässä määrin ovariaalisyöpäsoluissa, colon syövässä; yleinen ihmisen p37delta expressio johdettuna banaanikärpäseen lisää kärpäsen kehon kokoa.
Lisäksi tämän p37deltan yliexpressoituminen HEK-293 soluissa ja hiiren embryonaalisissa fibroblasteissa lisää proliferaatiota ja invasiivisia ominaisuuksia kontrolleihin verrattuna mikä viittaisi sen osuuteen tumorogeenisyydessä.
On kuvattu myös uusi splice variantti p110delta, jota esiintyy ihmisen syöpäsoluissa ja joka pystyy lisäämään sekä koeputkessa että kehossa solujen proliferoitumista.
PI3KCA:n opnkogeeninen aktivaatio voi olla kyseessä.
Eri kasvutekijöitten reseptoreihin voi tulla kohonnutta stimulaatiomäärää ja ligandimäärää (IGGF, VEGF, EGF).
(2) Uudemman polven inhibiittoreita olivat SF 1126 ja PX-866.
Mutta- kaikki nämä inhibiittorit olivat laadultaan globaaleja, estivät PI3K entsyymin kaikkia funktioita kehossa., mikä taas oli haitallista.
Tästä voidaan johdonmukaisesti päätellä, että on kriittisen tärkeä tutkia PI3K entsyymin isoformit , etsiä isoformispesifisiä vaikutuksia ja kehitellä lääkkeitä spesifisiä isoformeja kohtaan.
Näihin seikkoihin väitöskirja pureutuu yksityiskohtaisesti.
Vaikka on havaittu yleinen samankaltaisuus p110 isoformien ATP:tä sitovissa kohdissa, on kuitenkin mahdollista hyödyntää pienen pieniä eroavuuksia niitten taskumaisten struktuurien sitovien kohtien välillä, kun kehitellään selektiivisiä kinaasi-inhibiittoreita.
(3) On kehitelty uusia estäviä yhdistyksiä, jotka ovat isoformispesifisiä. Yksi niistä on delta-spesifinen inhibiittori CAL-101, joka on jo varhiasen kliinisen kokeen vaiheessa hematologisten pahanlaatuisten tautien alueella.
Tutkijat selvittivät PI3K tien olevan myös vuorovaikutuksessa RAS signalointitiehen. RAS voi sitoutua suoraan eri PI3K entsyymien katalyyttiseen alayksikköön. On mahdollista että PI3K saa isoformispesifisellä tavalla vaikutteita RAS- signalointitiestä päin. RAS lisää PI3K signalointivastettta lisäämällä PI3K affiniteettia reseptoreihin.
ISBN 978-91- 628-8197-9
Tämän väitöskirjan osia on 4:
I Fransson S, Martinsson T et Ejeskär K. Neuroblastoma tumors with favorable and unfavorable outcome: Significant differences in mRNA expression of Genes Mapped at 1p36.2. Genes, hromosomes and Cancer (2007) 46: 45-52.
II Caren H, Fransson S, Ejeskär K, Sjöberg R-M, Kogner P et Martinsson T. Genetic and epigenetic changes in the common 1p36 deletion in neuroblastoma tumors. Br J Cancer( 2007) 19; 97 (10): 1416- 24.
III Fransson S, Abel F, Eriksson H, Koegner P, Martinsson T et Ejeskär K. Analysis of the PI3K/Akt signaling pathway in Neuroblastoma - Stage dependent expression of PI3K p110 isoforms. (2011).
http://www.cstj.co.jp/reference/pathway/images/Akt_PKB.jpg
IV Fransson S, Uv A, Eriksson H, Andersson M K, Wettergren Y, Bergö M et Ejeskär K. p37delta, a new isoform of PI3K p110delta that increases cell proliferation, is over expressed in human tumors.(2011).
Suomennosta abstraktista
- Taustaa
NEUROBLASTOMA on sympaattisen hermojärjestelmän kasvain ja kaikkein tavallisin extrakraniaalinen lapsuusiän tuumori. Lukumäärältä niitä on 7% kaikista lasten maligniteeteistä. Vaikka nykyään ollaan edistytty terapiakeinoissa, niin aggressiivinen NB on
edelleen fataali tauti ja hoidon sivuvaikutukset ovat vakavia.
- Tarkoitus
- Tuloksia
Saman alueen toisissa tutkimuksissa osoittautui neljä geeniä säätyvän mahdollisesti epigeneettisillä mekanismeilla ( ERRFI, CASZ1, RBP7 ja PIK3CD) . Niiden säädössa NB solulinjoissa ja primäärituumoreissa oli kyse enemmänkin histonideasetylaation eikä metylaation osallistumisesta.
Havaittiin myös joitain harvinaisia sekvenssivariantteja ERRFI:ssä ja PIK3CD:ssä.
PIK3CD koodaa PI3K entsyymin katalyyttistä alayksikköä. PI3K on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi, joka aktivoi Akt tekijän.
Kun analysoitiin tähän PI3K-/Akt signaalitiehen liittyviä 88 geeniä, osoittautui, että PDGFRA, PIK3R1, PIK3CD, PRKCBI, PRKCZ ja EIF4EBP1 ilmenivät eri tavoin, kun vertailtiin neuroblastooman vaiheita 1-2 ja vaihetta 4.
p110alfa pitoisuudet olivat korkeammat tuumorin 4 asteessa verrattuna 1-2 asteeseen. Päinvastainen tilanne oli p110deltan suhteen.
Neljännen asteen NB tuumorin Akt tekijän fosforyloituminen oli suurempi (T308 ja S473) verrattuna matalan asteen neuroblastoomiin.
Havaittiin käänteistä korrelaatiota fosforylaasientsyymin PTEN pitoisuuksien ja fosforyloidun Akt T308 fosforylaatiotasojen kesken.
Tutkijat löysivät myöskin erään uuden silmukoitumisvariantin ( splice variant) p37delta, jota koodaa PIK3CD.
Jos käytetään vaihtoehtoista donorikohtaa, tuloksena on lyhemmäksi pätkiytynyt RAS-sitova domaani ja katalyyttisen domaanin menetys. Lyhentymästä huolimatta p37delta käy RAS-interaktioon lisääntyvässä määrin ovariaalisyöpäsoluissa, colon syövässä; yleinen ihmisen p37delta expressio johdettuna banaanikärpäseen lisää kärpäsen kehon kokoa.
Lisäksi tämän p37deltan yliexpressoituminen HEK-293 soluissa ja hiiren embryonaalisissa fibroblasteissa lisää proliferaatiota ja invasiivisia ominaisuuksia kontrolleihin verrattuna mikä viittaisi sen osuuteen tumorogeenisyydessä.
- Mitä tuloksista voidaan päätellä?
On kuvattu myös uusi splice variantti p110delta, jota esiintyy ihmisen syöpäsoluissa ja joka pystyy lisäämään sekä koeputkessa että kehossa solujen proliferoitumista.
- Mikä merkitys on Akt aktivaatiolla?
- Akt aktivoituminen on avaintapahtuma solujen migraatiossa, aineenvaihdunnassa, differentiaatiossa, apoptoosissa ja proliferaatiossa.
- PI3K/Akt signalointitien deregulaatiota, säätelyn poistumista ja samalla fosforyloituneen Akt proteiinin määrän kohoamista on raportoitu ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa liittyneenä kasvaimen aggressiiviseen fenotyyppiin ja huonoon prognoosiin.
- Mitkä seikat voivat olla taustatekijöitä, kun PI3K/ Akt signalointitie joutuu epäkuntoon?
PI3KCA:n opnkogeeninen aktivaatio voi olla kyseessä.
Eri kasvutekijöitten reseptoreihin voi tulla kohonnutta stimulaatiomäärää ja ligandimäärää (IGGF, VEGF, EGF).
- PI3K tie TERAPEUTTISENA KOHTEENA
(2) Uudemman polven inhibiittoreita olivat SF 1126 ja PX-866.
Mutta- kaikki nämä inhibiittorit olivat laadultaan globaaleja, estivät PI3K entsyymin kaikkia funktioita kehossa., mikä taas oli haitallista.
Tästä voidaan johdonmukaisesti päätellä, että on kriittisen tärkeä tutkia PI3K entsyymin isoformit , etsiä isoformispesifisiä vaikutuksia ja kehitellä lääkkeitä spesifisiä isoformeja kohtaan.
Näihin seikkoihin väitöskirja pureutuu yksityiskohtaisesti.
Vaikka on havaittu yleinen samankaltaisuus p110 isoformien ATP:tä sitovissa kohdissa, on kuitenkin mahdollista hyödyntää pienen pieniä eroavuuksia niitten taskumaisten struktuurien sitovien kohtien välillä, kun kehitellään selektiivisiä kinaasi-inhibiittoreita.
(3) On kehitelty uusia estäviä yhdistyksiä, jotka ovat isoformispesifisiä. Yksi niistä on delta-spesifinen inhibiittori CAL-101, joka on jo varhiasen kliinisen kokeen vaiheessa hematologisten pahanlaatuisten tautien alueella.
Tutkijat selvittivät PI3K tien olevan myös vuorovaikutuksessa RAS signalointitiehen. RAS voi sitoutua suoraan eri PI3K entsyymien katalyyttiseen alayksikköön. On mahdollista että PI3K saa isoformispesifisellä tavalla vaikutteita RAS- signalointitiestä päin. RAS lisää PI3K signalointivastettta lisäämällä PI3K affiniteettia reseptoreihin.
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)