DNA-repair , Double-strand-break, DSB

Kun DNA vaurioituu säteilystä, generoituu kahden säikeen vaurio ja tämä aktivoi DNA-PK entsyymin, DNA-proteiinikinaasin, josta seuraa PKB entsyymin seriinin numero 473 fosforyloituminen. Oletettavasti PDK1 entsyymi fosforyloi toisen aminohappotähteen TT308 PKB-entsyymissä tuman alueella.

DNA-PK entsyymissä Ku70/Ku80 kompleksi toimii DNA kaksoisvaurioon kohdistavana alayksikkönä DNA-PK:n katalyyttiselle alayksikölle DNA-PKcs.

Kaksoissäikeen vauriossa DN-PK sallii tuman alueella PKB entsyymin aktivoitumisen., mikä taas indusoi solun elossapysymisen todennäköisesti ainakin osittain vaikuttamalla p53( "Genomin suojelijan") säädeltävien geenien transkriptioon, kuten p21 transkriptioon.

Tämä tapahtuu siten, että PKB inaktivoi GSK2:n tumassa ja siitä seuraten Mdm2 määrä laskee, jolloin kertyy p53 ja p21 säätyy ylös. Tästä indusoituu solusyklin pysähtymä ja epäsuorasti solun elinkyvyn edistäminen.

DNA-PK entsyymistä riippuvalla tavalla proapoptoottisen transkriptiotekijän FoxO4 fosforyloidut määrät nousevat johtaen FoxO4 aktiviteetin vähenemiseen. Tässä asiassa on vielä kyseenalaista, onko nukleaarinen PKB S473 fosforylaatio mTORC2:lla ja DNA-PK:lla riippuvainen PI(3,4,5)P3:sta (epäilen että ei ole, koska on tuma-alue kyseessä), niin kuitenkin PKB:n täsmällinen säätyminen spesifisellä upstream S473 kinaasilla eri stimuluksista, ja eri sijaintikohdissa tekee oman osansa PKB signaloinnin spesifisyyteen. Eri tavoilla aktivoituneet PKB muodot saattavat täten säädellä lukuisia kohteitaan spesifisin tavoin, mikä valaisee tämän PKB entsyymin teitten monimutkaisuutta.

Ajatukset ovat C Rommel et al. kirjasta(2010) Phosphoinositide 3-kinase in Health and Disease. S.35.

Myös internet antaa tästä artikkelin:

Mol Cell. 2008 Apr 25;30(2):203-13. PKBalpha/Akt1 acts downstream of DNA-PK in the DNA double-strand break response and promotes survival.

Bozulic L, Surucu B, Hynx D, Hemmings BA.

Source

Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Maulbeerstrasse 66, 4058 Basel, Switzerland.

Abstract

Protein kinase B (PKB/Akt) is a well-established regulator of several essential cellular processes. Here, we report a route by which activated PKB promotes survival in response to DNA insults in vivo. PKB activation following DNA damage requires 3-phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) and DNA-dependent protein kinase (DNA-PK). Active PKB localizes in the nucleus of gamma-irradiated cells adjacent to DNA double-strand breaks, where it colocalizes and interacts with DNA-PK. Levels of active PKB inversely correlate with DNA damage-induced apoptosis. A significant portion of p53- and DNA damage-regulated genes are misregulated in cells lacking PKBalpha. PKBalpha knockout mice show impaired DNA damage-dependent induction of p21 and increased tissue apoptosis after single-dose whole-body irradiation. Our findings place PKB downstream of DNA-PK in the DNA damage response signaling cascade, where it provides a prosurvival signal, in particular by affecting transcriptional p21 regulation. Furthermore, this function is apparently restricted to the PKBalpha isoform.

PMID:

18439899

[PubMed - indexed for MEDLINE]