PIP2 fosfataasi nimeltään INPP4A vaimentaa neuronituhoa.
LÄHDE:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20463662
Nature. 2010 May 27;465(7297):497-501. Epub 2010 May 12. The PtdIns(3,4)P(2) phosphatase INPP4A is a suppressor of excitotoxic neuronal death.
LÄHDE:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20463662
Nature. 2010 May 27;465(7297):497-501. Epub 2010 May 12. The PtdIns(3,4)P(2) phosphatase INPP4A is a suppressor of excitotoxic neuronal death.
Sasaki J, Kofuji S, Itoh R, Momiyama T, Takayama K, Murakami H, Chida S, Tsuya Y, Takasuga S, Eguchi S, Asanuma K, Horie Y, Miura K, Davies EM, Mitchell C, Yamazaki M, Hirai H, Takenawa T, Suzuki A, Sasaki T.
Department of Medical Biology, Akita University Graduate School of Medicine, Akita 010-8543, Japan. sasakij@med.akita-u.ac.jp
(Suomennosta abstraktista
Phosphorylated derivatives of phosphatidylinositol, collectively referred to as phosphoinositides, occur in the cytoplasmic leaflet of cellular membranes and regulate activities such as vesicle transport, cytoskeletal reorganization and signal transduction.
Recent studies have indicated an important role for phosphoinositide metabolism in the aetiology of diseases such as cancer, diabetes, myopathy and inflammation.
Although the biological functions of the phosphatases that regulate phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P(3)) have been well characterized, little is known about the functions of the phosphatases regulating the closely related molecule phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate (PtdIns(3,4)P(2)).
Here we show that inositol polyphosphate phosphatase 4A (INPP4A), a PtdIns(3,4)P(2) phosphatase, is a suppressor of glutamate excitotoxicity in the central nervous system.
Tällaisessa Inpp4a(-/-) poistogeenisessa hiiressä nähdään vakava-asteisia tahattomia liikehäiriöitä.
In vitro-tutkimukset osoittavat, että Inpp4a-geenin hiljentäminen tekee viljellyt striatumneuronit vaurioherkiksi ja tuhoutuviksi sellaisesta toksisesta vaikutuksesta, mikä välittyy NMDA-tyyppisen glutamaattireseptorin kautta (NMDAR).
Entsyymiä INPP4A on havaittavissa postsynaptisissa tihentymissä ja se säätelee synaptisen NMDAreseptorin lokalisaatiota ja NMDAR välitteistä excitatorista postsynaptista impulssivirtaa ( stimuloivaa impulssivirtaa).
Täten INPP4A entsyymi suojaa neuronia excitotoksiselta neuronituholta ja ylläpitää aivoissa funktionaalista integriteettiä.
Tutkijat osoittavat, että mainitun tyyppinen PIP2 ja PIP3 sekä niiden fosfataasit omaavat selvästi toisistaan erottuvia (modulaarisia) tehtäviä ja suovat oivallusta PIP2 aineenvaihdunnan fysiologisen merkityksen ja ainutlaatuisten piirteitten ymmärtämiseen.
INPP4A edustaa tiettävästi ensimmäistä signaloivaa proteiinia, jolla on funktiota neuronin excitotoksisen ( glutamaatin myrkkyvaikutuksesta johtuvan) tuhoutumisen vaimentajana.
Uusi lähestymistapa neurodegeneratiivisten tautien terapian kehittelyyn on täten saatu, kun on keksitty suora linkki PIP2 metabolian ja neurodegeneraation ja tahattoman motoriikan kesken.
( Tässä mainittu PIP2 muoto on siis PI(3,4)P2.
( Kommenttini:
Tämä on huomionarvoinen seikka, koska useimmat kroonisilla potilailla käytetyt (varsinkin vanhanaikaiset) neuroleptit ovat näiden signaalimodulien kannalta kartoittamattomia ja ovat jättäneet jälkeensä irreversibelejä vaikutuksia, sekundääristä parkinsonimisa ym, jotka osin viittaavat silminhavaittavista oireista päätellen extrapyramidaalisiin vaurioalueisiin, ja alueet joita ei silmin voida havaita, ovat tietysti vielä tuntemattomampia vaurioalueita- varsinaista normaalia aivofysiologiaa, joka näillä suurilla ihmisjoukoilla oli ennen neuroleptejä, ei niiden pitkäaikaiskäytön jälkeen ole palautettavissa edes arvioitavaksi teoreettisesti. Lisäksi luuydintoksisuuskin on vaikuttava asia.
Ennen vanhaan suurin osa neurolepteistä olivat vaikutusmekanismiltaan tuntemattomia. Mitattiin lähinnä vain lokomotorisesti tai muun aktiviteetin suhteen rauhoittava vaikutus. Ajatussisältöähän ei voi mitata, ei kukaan voi nähdä ihmisen ajatuksia, mutta kognitiivisiä testejä voi tehdä ja niitä on nykyään mittareina.
Toisaalta vasta vuoden 2000 jälkeen on pystytty tarkemmin presisoimaan mitä tapahtuu harmaan aivokudoksen fosfoinositidien aineenvaihdunnassa. Molekyyli inositolifosfaatti on ollut vaikea tutkia. Vain maailman korkeimmalla huipputekniikalla siitä saa jotakin selvää. Toinen seikka on siten : jos inostiolialan modulit entsyymit ja siganaalijärjestlmät toimivat normaalisti, mitä sairaustiloja jää jäljelle ihmiseen, mitkä voat riipumattomia inositolimodulien alueesta? Harva ravintoperäinen tekijä on niin sokeassa pisteessa kuin inositoli ja fytiini).
Targeted disruption of the Inpp4a gene in mice leads to neurodegeneration in the striatum, the input nucleus of the basal ganglia that has a central role in motor and cognitive behaviours.
Notably, Inpp4a(-/-) mice show severe involuntary movement disorders.
In vitro, Inpp4a gene silencing via short hairpin RNA renders cultured primary striatal neurons vulnerable to cell death mediated by N-methyl-d-aspartate-type glutamate receptors (NMDARs).
Mechanistically, INPP4A is found at the postsynaptic density and regulates synaptic NMDAR localization and NMDAR-mediated excitatory postsynaptic current.
Thus, INPP4A protects neurons from excitotoxic cell death and thereby maintains the functional integrity of the brain.
Our study demonstrates that PtdIns(3,4)P(2), PtdIns(3,4,5)P(3) and the phosphatases acting on them can have distinct regulatory roles, and provides insight into the unique aspects and physiological significance of PtdIns(3,4)P(2) metabolism.
The discovery of a direct link between PtdIns(3,4)P(2) metabolism and the regulation of neurodegeneration and involuntary movements may aid the development of new approaches for the treatment of neurodegenerative disorders.
- FOSFATIDYYLI-INOSITOLIN fosforyloituneet johdannaiset, joita yhteisnimellä kutsutaan FOSFOINOSITIDEIKSI (PI),("lipositoleiksi") ilmenevät solulipidikaksoiskalvojen sytoplasmisella kalvolehdykällä ja ne säätelevät kalvorakkuloitten kuljetusta, solun tukirangan uudelleenorganisoitumista ja signaalien johtumista. Äskettäisten tutkimusten mukaan on FOSFOINOSITIDIEN (lipositolien) aineenvaihdunnalla tärkeä osuutensa eri tautien etiologiassa kuten syövässä, diabeteksessa, myopatioissa ja tulehduksessa.
- PIP3- molekyylin fosfataasin, (PI(3,4,5)P3)- fosfataasin, biologiset funktiot ovatkin hyvin luonnehdittuja. Sen sijaan PIP2 molekyyliä (PI(3,4) P2) säätävästä fosfataasista on vain vähän tietoa.
- Tässä otsikon tutkimuksessaon osoitettu että inositolipolyfosfaattifosfataasi 4A, (INPP4A) vaimentaa keskushermostossa glutamaattiaminohapon excitotoksisuutta.
Phosphorylated derivatives of phosphatidylinositol, collectively referred to as phosphoinositides, occur in the cytoplasmic leaflet of cellular membranes and regulate activities such as vesicle transport, cytoskeletal reorganization and signal transduction.
Recent studies have indicated an important role for phosphoinositide metabolism in the aetiology of diseases such as cancer, diabetes, myopathy and inflammation.
Although the biological functions of the phosphatases that regulate phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P(3)) have been well characterized, little is known about the functions of the phosphatases regulating the closely related molecule phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate (PtdIns(3,4)P(2)).
Here we show that inositol polyphosphate phosphatase 4A (INPP4A), a PtdIns(3,4)P(2) phosphatase, is a suppressor of glutamate excitotoxicity in the central nervous system.
- ELÄINKOKEESTA
Tällaisessa Inpp4a(-/-) poistogeenisessa hiiressä nähdään vakava-asteisia tahattomia liikehäiriöitä.
In vitro-tutkimukset osoittavat, että Inpp4a-geenin hiljentäminen tekee viljellyt striatumneuronit vaurioherkiksi ja tuhoutuviksi sellaisesta toksisesta vaikutuksesta, mikä välittyy NMDA-tyyppisen glutamaattireseptorin kautta (NMDAR).
Entsyymiä INPP4A on havaittavissa postsynaptisissa tihentymissä ja se säätelee synaptisen NMDAreseptorin lokalisaatiota ja NMDAR välitteistä excitatorista postsynaptista impulssivirtaa ( stimuloivaa impulssivirtaa).
Täten INPP4A entsyymi suojaa neuronia excitotoksiselta neuronituholta ja ylläpitää aivoissa funktionaalista integriteettiä.
Tutkijat osoittavat, että mainitun tyyppinen PIP2 ja PIP3 sekä niiden fosfataasit omaavat selvästi toisistaan erottuvia (modulaarisia) tehtäviä ja suovat oivallusta PIP2 aineenvaihdunnan fysiologisen merkityksen ja ainutlaatuisten piirteitten ymmärtämiseen.
INPP4A edustaa tiettävästi ensimmäistä signaloivaa proteiinia, jolla on funktiota neuronin excitotoksisen ( glutamaatin myrkkyvaikutuksesta johtuvan) tuhoutumisen vaimentajana.
Uusi lähestymistapa neurodegeneratiivisten tautien terapian kehittelyyn on täten saatu, kun on keksitty suora linkki PIP2 metabolian ja neurodegeneraation ja tahattoman motoriikan kesken.
( Tässä mainittu PIP2 muoto on siis PI(3,4)P2.
( Kommenttini:
Tämä on huomionarvoinen seikka, koska useimmat kroonisilla potilailla käytetyt (varsinkin vanhanaikaiset) neuroleptit ovat näiden signaalimodulien kannalta kartoittamattomia ja ovat jättäneet jälkeensä irreversibelejä vaikutuksia, sekundääristä parkinsonimisa ym, jotka osin viittaavat silminhavaittavista oireista päätellen extrapyramidaalisiin vaurioalueisiin, ja alueet joita ei silmin voida havaita, ovat tietysti vielä tuntemattomampia vaurioalueita- varsinaista normaalia aivofysiologiaa, joka näillä suurilla ihmisjoukoilla oli ennen neuroleptejä, ei niiden pitkäaikaiskäytön jälkeen ole palautettavissa edes arvioitavaksi teoreettisesti. Lisäksi luuydintoksisuuskin on vaikuttava asia.
Ennen vanhaan suurin osa neurolepteistä olivat vaikutusmekanismiltaan tuntemattomia. Mitattiin lähinnä vain lokomotorisesti tai muun aktiviteetin suhteen rauhoittava vaikutus. Ajatussisältöähän ei voi mitata, ei kukaan voi nähdä ihmisen ajatuksia, mutta kognitiivisiä testejä voi tehdä ja niitä on nykyään mittareina.
Toisaalta vasta vuoden 2000 jälkeen on pystytty tarkemmin presisoimaan mitä tapahtuu harmaan aivokudoksen fosfoinositidien aineenvaihdunnassa. Molekyyli inositolifosfaatti on ollut vaikea tutkia. Vain maailman korkeimmalla huipputekniikalla siitä saa jotakin selvää. Toinen seikka on siten : jos inostiolialan modulit entsyymit ja siganaalijärjestlmät toimivat normaalisti, mitä sairaustiloja jää jäljelle ihmiseen, mitkä voat riipumattomia inositolimodulien alueesta? Harva ravintoperäinen tekijä on niin sokeassa pisteessa kuin inositoli ja fytiini).
Targeted disruption of the Inpp4a gene in mice leads to neurodegeneration in the striatum, the input nucleus of the basal ganglia that has a central role in motor and cognitive behaviours.
Notably, Inpp4a(-/-) mice show severe involuntary movement disorders.
In vitro, Inpp4a gene silencing via short hairpin RNA renders cultured primary striatal neurons vulnerable to cell death mediated by N-methyl-d-aspartate-type glutamate receptors (NMDARs).
Mechanistically, INPP4A is found at the postsynaptic density and regulates synaptic NMDAR localization and NMDAR-mediated excitatory postsynaptic current.
Thus, INPP4A protects neurons from excitotoxic cell death and thereby maintains the functional integrity of the brain.
Our study demonstrates that PtdIns(3,4)P(2), PtdIns(3,4,5)P(3) and the phosphatases acting on them can have distinct regulatory roles, and provides insight into the unique aspects and physiological significance of PtdIns(3,4)P(2) metabolism.
The discovery of a direct link between PtdIns(3,4)P(2) metabolism and the regulation of neurodegeneration and involuntary movements may aid the development of new approaches for the treatment of neurodegenerative disorders.
- PMID:
- 20463662
- [PubMed - indexed for MEDLINE]
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar