Phytin Fytiini: april 2016

fredag 22 april 2016

Väitöskirja PI3K ja ARAP2 rooleista glukoosiaineenvaihdunnan säätelyssä

http://hdl.handle.net/2077/41833
On esitteillä uusi väitöskirjan. Otsikko on Roles of PI3K and ARAP2 in regulating glucose metabolism.
Väittelijä on Aditi Chaudhari. Vastaväittäjä on Sveitsistä professori Matthias Wymann.
Väitöstilaisuus on edessäpäin ja tässä katson alustavasti abstraktin sanomaa.
ISBN: 978-91-628-9803-8.

Tässä väitöskirjassa on kolme osaa jossa on näiltä suunnilta läheystytty tärkeää glukoosimetaboliaa ja samalla kalvofunktiodynamiikkaa, mikä siihen kuuluu. Täytyyhän kaikki sokeri saada kuljetettua kalvon läpi solun saataville mieluiten järjestyneesti sen oikeita reittejä myöten eikä diffundoitumalla liian suuren pitoisuuden takia ja glykosylaatiota vaikutatmalla.
PI3K entsyymin funktioita peilattiin esiin sen deleetio ja mutaatiomuodoista käsin.
Kolmannessa osassa selviteltiin ARAP2 säätelyä sfingolipidiaineenvaihduntaan ja GLUT1 välitteiseen glukoosin soluun ottoon.

(http://www.polygenicpathways.co.uk/autismkegg.htm Tässä hyvässä kartassa näkyy onkologian kannalta PI3K funktion kohta.PTEN muutaa takaisin PIP3 muodon PIP2 mutoon. Onkologiass tässä on häiriötä.

Väitöstyön I osa: Allaoleva kuva ei liity väitöskirjaan, mutta esittää nämä isomeerit, jotka työssä deletoidaan.

I. Chaudhari A, Ejeskär K, Wettergren Y, Kahn CR, Sopasakis VR.
Hepatic deletion of p110α and p85α results in insulin resistance despite sustained IRS1-associated lipid kinase activity. Manuscript

http://physiologyonline.physiology.org/content/20/4/271

Väitöksen toisessa osassa tutkinaan p110alfan mutaatiota ja mitä siitä seuraa. metabolinen uudelleenohjelmoituminen,

II. Chaudhari A, Krumlinde D, Lundqvist A, Akyürek L, Bandaru S, Skålén K, Ståhlman M, Borén J, Wettergren Y, Ejeskär K, Sopasakis VR
. p110α Hot Spot Mutations in E545K and H1047R Exert Metabolic Reprogramming Independently of p110α Kinase Activity. Mol Cell Biol. 2015; Oct;35(19):3258-73.
VISA ARTIKEL

Väitöskirjan kolmasosa selvittää ARAP2 osuutta mikä heijastuu sfingolipidin syntesiin ja GLUT1 funktioon.

III. Chaudhari A, Håversen L, Mobini R, Andersson L, Ståhlman M, Lu E, Rutberg M, Fogelstrand P, Ekroos K, Mardinoglu A, Levin M, Borén J. ARAP2, a novel regulator of sphingolipid metabolism affects GLUT1 mediated basal glucose uptake. Submitted

Suomennosta tiivistelmästä:

Insuliinisignalointi välittyy kehossa monimutkaisen ja mitä integroidumman verkoston välityksellä kontrolloiden kautta koko kehon moninaisia aineenvaihdunnallisia ja kasvuprosesseja.
Insuliinisignaloinnin avainentsyymi on fosfatidyyliunositoli-3-kinaasi (PI3K). (Fosforidyyli-inositolin lyhennys on PI)
(PI3K katalysoi toisiolähetti-lipidin muodostumista PI- inositolilipidien joukossa.. Numero 3 tarkoittaa inositolirunkossa 3- asemaa, johon 3-kinaasi asettaa fosfaatin . PI(4,5)P muodosta saadaan PI(3,4,5) muotoinen lipidi , siis PIP2-tyyppi muutetaan PIP3-tyyppi muotoon.
http://www.medbio.info/Horn/Time%203-4/Insulin's%20Mechanism%20of%20Action.htm)

Tässä väitöskirjassa on tutkittu onkogeenisen PI3K entsyymimutaation vaikutusta ja myös sen avain-alayksikön isoformien deleetion vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan. Tunnistettiin myös ARAP2, joka sisältää PH-domaanin ja sen osuutta lipidipisaroitten muodostukseen selvitettiin.

Insulin signaling is mediated by a complex, highly integrated network which functions to control multiple metabolic and growth processes throughout the organism.PIP3 osallistuu moniin solufunktioihin kuten solun kasvuun, solun elossapysymiseen aj apoptoosiin.

A key enzyme in the insulin signaling network is phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase). PI3-kinase catalyzes the production of the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3, 4, 5- triphosphate (PIP3), which is involved in various cellular functions such as cell growth, survival and apoptosis.

In this thesis, we have investigated the impact of oncogenic mutations of PI3-kinase, as well as deletion of its key subunit isoforms on glucose metabolism. We also identified a PH-domain containing protein ARAP2, and investigated its role in lipid droplet formation.

In Paper I, we investigated the effect of combined hepatic deletion of the PI3-kinase subunits p110α and p85α (L-DKO) on insulin signaling and glucose homeostasis. L-DKO mice developed impaired glucose-tolerance, but surprisingly displayed intact IRS1-associated lipid kinase activity. The mice exhibited decreased body weight, but similar adipose tissue weight, hepatic glucose production as well as normal insulin tolerance, demonstrating a paradoxical milder phenotype compared to mice having only p110α deleted in the liver.

I-osassa tutkittaessa PI3K kinaasialayksikköjen kombinoidun deleetion vaikutusta, havaittiin huonontunut glukoositoleranssi, mutta yllättäen esiintyi intaktiin IRS1:een -liittynyt lipidikinaasiaktiivisuus. Kehon paino laski hiirillä, mutta rasvakudos pysyi samanlaisena, samoin maksan glukoosin tuotto ja insuliinitoleranssi oli normaalia. Tämä oli paradoksalisen lievä fenotyyppi, verrattuna hiiriin, joilla vain p110 alfa deletoitiin maksasta.

In Paper II, we investigated the effects of the hot spot mutations E545K and H1047R of p110α on hepatic and whole body glucose homeostasis. The expression of these mutations resulted in a reprogrammed cellular metabolism with marked accumulation of lipids and glycogen in the liver. Wild-type (wt) p110α expression did not result in hepatic lipid or glycogen accumulation despite having similarly increased expression of glycolytic and lipogenic genes.

P110alfa mutaatiot joita kätyettiin johtivat solun aineenvaihdunnan uudelleen järjestymään ja huomattavasti lipidia ja glykogeeniä alkoi kertyä maksaan . Wt p110 ilmenemä ei johtanut maksanlipidien tai glykogeenin ekrtymään, vaikka glykolyyttisen ja lipogeeniset genit ilmentyivät kohonneina.

Furthermore, there was no difference in the kinase activity between the wt- and mutant-expressing mice, which suggest that the metabolic effects exhibited by the p110α mutants are linked to kinase-independent function(s) of the oncogenic p110α

Edelleen kinaasiaktiivisuudessa ei ollut eroa wt ja mutantti hiiren kesken, mikä vittaa siihen, että aineenvaihdunnalliset vaikutukset, joita p110 mutanteilla ilmenee, ovat linkkiytyneet kinaasista riippumattomaan onkogeeniseen funktioon.

In Paper III, we identified ARAP2 as a PH-domain containing protein in the lipid droplet proteome. We show that knockdown of ARAP2 leads to diminished lipid droplet formation by decreasing the rate of triglyceride synthesis. The lower triglyceride synthesis rate resulted from decreased basal glucose uptake through lower expression of GLUT1, as well as reduced GLUT1 levels in the plasma membrane and lipid micro-domains. The effect on GLUT1 was mediated by increased glucosylceramide synthesis.

Työn kolmannessa osassa tunnistettiin ARAP2 proliini-histidiini-domaanin sisältävänä proteiinina lipidipisaraproteomsisa. ARAP2 poistogeenisyys johti alentuneeseen lipidipisaramuodostukseen TG-synteesin tahtia vähentämällä. Tämä alempi TG-muodostuksen tahti johtui alentuneesta peruslinjan glukoosin otosta soluun GLUT1 kuljettan vähentynen ilmentymisen takia. Myös GLUT1 pitoisuudet plasmamebraanissa ja lipidi-mikrodomaaneissa olivat alentunut. Vaikutuksen GLUT 1:een välitti lisääntynyt glukosyylikeramidisynteesi.

KOMMENTTI: Väitöskirja avartaa edelleen energia-aineenvaihdunnan fundamentaalisia polkuja osoitaen yhteyksiä TG sytneesin ja glukoosin saannin eksekn ja glykosylaation harhapolun kohtia.
Lisäksi PI3K säätelyyn tulee ottaa IPx kinaasinkin puolen osuus IP6-IP7 muutos, mikä on mainittu tuossa liitetyssä vinkissä.

Väitöskirja PI3-kinaasista ja ARAP2. Mikä on ARAP2

On esitteillä uusi väitöskirjan. otsikko on Roles of PI3K and ARAP2 in regulating glucose metabolism.
Väittelijä on Aditi Chaudhari. Vastaväittäjä on Sveitsistä professori Matthias Wymann.
Väitöstilaisuus on edessäpäin ja tässä katson alustavasti abstraktin sanomaa.

Eninnäkin ARAP2 geenin nimen tarkistus on tästä lähteestä:
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ARAP2

ARAP2 geenillå on synonyymejä, joista sen tuntee: Centaurin Delta 1,Cnt-D1, CENTD1, Arf And Rho GAD Adapter protein 2,protein PARX, KIAA0580, PARX.
ARAP2 = Ankyrin Repeat AND PH Doman 2.
ARAP2 geeni sijaitsee kromosomissa 4p14(15.1)

Näistä ArfGAP-proteiineista on hyvä luettelo netissä syöpätutkimusten yhteydessä tästä lätheestä saa myös ARAP2 proteiinin sijoittumisen näitten joukkoon.

ArfGAP-perhe http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0854.2007.00624.x/pdf 2007

Review Arf GAPs and Their Interacting Proteins Hiroki Inoue and Paul A. Randazzo* Laboratory of Cellular and Molecular Biology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892, USA Membrane trafficking and remodeling of the actin cyto-
skeleton are critical activities contributing to cellular

events that include cell growth, migration and tumor

invasion. ADP-ribosylation factor (Arf)-directed GTPase

activating proteins (GAPs) have crucial roles in these

processes. The Arf GAPs function in part by regulating

hydrolysis of GTP bound to Arf proteins. The Arf GAPs,

which have multiple functional domains, also affect the

actin cytoskeleton and membranes by specific interac-

tions with lipids and proteins. A description of these

interactions provides insights into the molecular mecha-

nisms by which Arf GAPs regulate physiological and

pathological cellular events. Here we describe the Arf

GAP family and summarize the currently identified

protein interactors in the context of known Arf GAP

functions.

Key words: actin, Arf1, Arf6, ASAP1, circular dorsal

ruffles, cortactin, EGF receptor, focal adhesion, invado-

podia, podosome

Received 10 May 2007, revised and accepted for publica-

tion 6 July 2007, uncorrected manuscript published

online 12 July 2007, published online 31 July 2007
- ARAP21 on suurin proteiini näissä ArfGAP-perheen proteiineissa
  ARAPs are the largest proteins in the Arf GAP family. GAPs in this subtype have
  
  a Rho GAP domain in addition to an ArfGAP domain. They also contain a sterile
  
  a-motif (SAM), five PH domains and a Ras association (RA) domain. Two
  
  of the five PH domains contain a PI(3,4,5)P3-binding con-sensus
  
  sequence. PI(3,4,5)P3 more potently stimulates the Arf GAP activity of ARAPs
  
  than do other phosphoinositides . The three members of the ARAP subtype of
  
  Arf GAPs have different Arf specificities. ARAP1 (centaurin d1
  
  functions with Arf1 and Arf5 . ARAP2 (centaurin d1 PARX
  preferentially uses Arf6, as compared with Arf1 and Arf5, as a substrate
  in vitro and in vivo . ARAP3 (DRAG/ centaurin d has been reported to function as an Arf6 or Arf5 GAP in vitro and to regulate Arf6-dependent events including membrane protrusions and ruffling
  
  in vivo.

ARAP2 ja GLUT 1 suhteesta

30 Atherosclerosis Supplements 12, no. 1 (2011) 13–184 Poster presentations

Conclusion: apoC1 is a constitutive inhibitor of CETP in normolipidemichumans, but it no longer operates in hyperlipidemic patients with CAD.

128 ARAP2-INDUCED CHANGES IN SPHINGOLIPID BIOSYNTHESIS PROMOTE LIPID DROPLET FORMATION BY INCREASING GLUT1 LEVELS IN THE PLASMA MEMBRANE L. Li 1, R. Mobini1, et al.

.Sahlgrenska Center for Cardiovascular and Metabolic Research, Wallenberg Laboratory, University of Gothenburg, Gothenburg,Sweden, 2 Zora Biosciences Oy, Espoo, Finland

Lipid droplets are organelles involved in the storage and processing of neutral lipids such as triglycerides, and recent evidence suggests a close interaction between lipid droplets and specialized domains of the plasma membrane known as lipid rafts.Here we identiﬁed ARAP2 as a lipid droplet-associated protein that increases the formation of lipid droplets by promoting triglyceride biosynthesis. ARAP2 increased basal glucose uptake and GLUT1 levels in the lipid raft fraction of the plasma membrane, which likely explains the increased triglyceride biosynthesis.

We also showed that ARAP2 inﬂuenced the lipid composition of cells and the lipid raft fraction by promoting sphingomyelin biosynthesis and reducing glucosylceramide biosynthesis.
Furthermore, we showed that ARAP2 could mediate these effects by inhibiting the activity of glucosylceramidesynthase.
Inhibition of this enzyme promoted the activity of plasma membrane sphingomyelin synthase 2 and the accumulation of GLUT1 in the lipid raft fraction of the plasma membrane.
We also showed that palmitic acid (C16:0) increased the expression of ARAP2 and GLUT1 levels in the lipid raft fraction.
Our data indicate that GLUT1 levels in lipid rafts, and hence basal glucose uptake and triglyceride biosynthesis, can be increased by an ARAP2-induced reduction in GCS activity and in the glucosylceramide biosynthesis. We therefore propose that ARAP2 is part of a mechanism that protects cells from lipotoxic fatty acids by increasing basal glucose uptake to promote lipid droplet formation.

Kommentti. (siis normaalista etikkahaposta 2+2+2 tietä syntyvä palmitiinihappo c16 kääntyy paremminkin normaaliin sfingomyeliinin muodsotukseen asti ja glukoosikin etenee iparemmin fosforyloituneena energiatiehen rasvan pysyessä rasvapisaroina eikä niiden sokeroituneinta versioina. Palmitiinihappo on rasva-aineenavihdunnan kriittinen kohta, koska siinä on oma entsyymipakkinsa heti kuin 2+2 synteesi saapuu C16 kokoon) Seriini ja palmitiini kondensoituvat B6 vitamiinin ja K1 vitamiinin avulla sfinganiiniksi ja sitä tietä ceramidisynteesiin,josta tulee sfingomyeliiniä, missä ei kaivata tässä oksidoivaa sokeria. diabeetista tilaa). Siis käytännössä: pitää musitaakäyttää vihreitä ja mutia vihanneksia, syödä siemenruokaa ja täysjyviä sekä kalaa jaa palkohedelmiä eikä B-vitamiineista a ole haittaa. .Siis koettaa pitää normoglykemiaa ja välttää liikamäärää ravintoenergiaa.

Etiketter

Summa sidvisningar

Sidor

Leta i den här bloggen

Bloggintresserade

Bloggarkiv

Om mig

lördag 30 april 2016

Alfa-tokoferolifosfaatti säätelijänä

Search results

Items: 1 to 20 of 83

KEYWORDS:

fredag 22 april 2016

Väitöskirja PI3K ja ARAP2 rooleista glukoosiaineenvaihdunnan säätelyssä

Väitöstyön I osa: Allaoleva kuva ei liity väitöskirjaan, mutta esittää nämä isomeerit, jotka työssä deletoidaan.

Väitöskirja PI3-kinaasista ja ARAP2. Mikä on ARAP2

Näistä ArfGAP-proteiineista on hyvä luettelo netissä syöpätutkimusten yhteydessä tästä lätheestä saa myös ARAP2 proteiinin sijoittumisen näitten joukkoon.

ArfGAP-perhe http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0854.2007.00624.x/pdf 2007

ARAP2 ja GLUT 1 suhteesta

Etiketter

Summa sidvisningar

Sidor

Leta i den här bloggen

Bloggintresserade

Bloggarkiv

Om mig

lördag 30 april 2016

Alfa-tokoferolifosfaatti säätelijänä

Search results

Items: 1 to 20 of 83

Page of 5

KEYWORDS:

fredag 22 april 2016

Väitöskirja PI3K ja ARAP2 rooleista glukoosiaineenvaihdunnan säätelyssä

Väitöstyön I osa: Allaoleva kuva ei liity väitöskirjaan, mutta esittää nämä isomeerit, jotka työssä deletoidaan.

Väitöskirja PI3-kinaasista ja ARAP2. Mikä on ARAP2

Näistä ArfGAP-proteiineista on hyvä luettelo netissä syöpätutkimusten yhteydessä tästä lätheestä saa myös ARAP2 proteiinin sijoittumisen näitten joukkoon.

ArfGAP-perhe http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0854.2007.00624.x/pdf 2007

ARAP2 ja GLUT 1 suhteesta