PI -PthOH kierto PM-ER vyöhyke, Nir2-kuljettajaproteiini , ALS

Biochem Soc Trans. 2016 Feb;44(1):197-201. doi: 10.1042/BST20150187.

Phosphatidylinositol  (PI)  and phosphatidic acid (PA) transport between the ER and plasma membrane during PLC activation requires the Nir2 protein.

Kim YJ¹, Guzman-Hernandez ML¹, Wisniewski E¹, Echeverria N¹, Balla T².

Tiivistelmä  Suomennettu 24.6. 2017

Abstract

Rajoittuneen  plasmamebraanilipidi PIP2- altaan PLC- välitteinen hydrolyysi vaatii täydentämistä laajasta PI altaasta ja siinä toimii kinaasit PI4-K- ja PI4P-5K.
Koska PI molekyylit syntetisoituvat endoplasmisessa retikulumissa (ER)  ja PIP2 generoituu plasmakalvossa, on oletettu, että  PI molekyyliä siirtävät proteiinit (PITP) antavat keinon tämän lipidin siirtämisfunktioon.   Tuoreet tutkimukset ovat tunnsitaneet PITP-proteiinin Nir2 olevan tärkeä PI- molekyylin kuljettamiseksi endoplasmiseseta retikulumista  plasmakalvoon.havaittiin myös , että Nir2 proteiini vaaditaan kuljetatmaan  fosfatidihappoa PtdOH  plasmakalvosta endoplasmiseen retikulumiin.   Nämä löydöt  ovat valottaneet PI ja PAmolekyylien  ei-vesikulaarista  kuljetusta  ER-P; kontaktivyöhykkeessä, josta on mahdollinen linkkiytyminen hyvin tuhoisiin ihmistauteihin.

Jos Nir2-kuljettajaproteiini puuttuu soluista ,PLC-aktivaatio johtaa  fosfatidaatin (PtdOH) kertymiseen plasmakalvoon ja PI-synteesi vaikeutuu vakavasti.
Lepäävissä soluissa Nir2 lokalisoituu endoplasmiseen verkostoon tekemällä interaktion FFAT domaaniin  ER-sitoutuneissa VAMP-assosioituneissa proteiineissa  VAP-A ja VAP-B. 

Kun PLC on  aktivoitunut, Bir2 myös sitoutuu plasmakalvoon tekemällä interaktion  C-terminaaliseslla domaanillaan DAG (diasyyliglyseroli)  ja  PA  (fosfatidyylihappo) molekyyleihin. Näiden interaktioitten välityksellä  Nir2  toimii ER- PM ( endoplasmisen retikulumin ja plasmakalvon)  kontaktivyöhykkeinä  

VAP-B mutaatiot joita on tunnsitettu amyotroofisessa lateraaliskleroosissa (ALS)  eli Lou-Gehrigin taudissa , aiheuttavat VAP-B-proteiinin aggrekaatioita, jotka sitten haittaavat sitoutumalla useisiin proteiineihin joihin kuuluu Nir2.

• Phospholipase C (PLC)-mediated hydrolysis of the limited pool of plasma membrane (PM) phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PtdIns(4,5)P2] requires replenishment from a larger pool of phosphatidylinositol (PtdIns) via sequential phosphorylation by PtdIns 4-kinases and phosphatidylinositol 4-phosphate (PtdIns4P) 5-kinases.
•  Since PtdIns is synthesized in the endoplasmic reticulum (ER) and PtdIns(4,5)P2 is generated in the PM, it has been postulated that PtdIns transfer proteins (PITPs) provide the means for this lipid transfer function.   Recent studies identified the large PITP protein, Nir2 as important for PtdIns transfer from the ER to the PM.   It was also found that Nir2 was required for the transfer of phosphatidic acid (PtdOH) from the PM to the ER.
•  In Nir2-depleted cells, activation of PLC leads to PtdOH accumulation in the PM and PtdIns synthesis becomes severely impaired.  In quiescent cells, Nir2 is localized to the ER via interaction of its FFAT domain with ER-bound VAMP-associated proteins VAP-A and-B.
•  After PLC activation, Nir2 also binds to the PM via interaction of its C-terminal domains with diacylglycerol (DAG) and PtdOH. Through these interactions, Nir2 functions in ER-PM contact zones.
• Mutations in VAP-B that have been identified in familial forms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Lou-Gehrig's disease) cause aggregation of the VAP-B protein, which then impairs its binding to several proteins, including Nir2.
•   These findings have shed new lights on the importance of non-vesicular lipid transfer of PtdIns and PtdOH in ER-PM contact zones with a possible link to a devastating human disease.

© 2016 Authors; published by Portland Press Limited.

KEYWORDS:

amyotrophic lateral sclerosis; endoplasmic reticulum; lipid transfer; phosphatidyl-inositol; phospholipase C