1p3:geenistä PI3K entsyymiproteiiniksi

Theses . Fransson Susanne. From 1p3 to PI3K. Studies of neuroblastoma. 4.2. 2011.
ISBN 978-91- 628-8197-9
Tämän väitöskirjan osia on 4:

I Fransson S, Martinsson T et Ejeskär K. Neuroblastoma tumors with favorable and unfavorable outcome: Significant differences in mRNA expression of Genes Mapped at 1p36.2. Genes, hromosomes and Cancer (2007) 46: 45-52.

II Caren H, Fransson S, Ejeskär K, Sjöberg R-M, Kogner P et Martinsson T. Genetic and epigenetic changes in the common 1p36 deletion in neuroblastoma tumors. Br J Cancer( 2007) 19; 97 (10): 1416- 24.

III Fransson S, Abel F, Eriksson H, Koegner P, Martinsson T et Ejeskär K. Analysis of the PI3K/Akt signaling pathway in Neuroblastoma - Stage dependent expression of PI3K p110 isoforms. (2011).
http://www.cstj.co.jp/reference/pathway/images/Akt_PKB.jpg

IV Fransson S, Uv A, Eriksson H, Andersson M K, Wettergren Y, Bergö M et Ejeskär K. p37delta, a new isoform of PI3K p110delta that increases cell proliferation, is over expressed in human tumors.(2011).

Suomennosta abstraktista

• Taustaa

NEUROBLASTOMA on sympaattisen hermojärjestelmän kasvain ja kaikkein tavallisin extrakraniaalinen lapsuusiän tuumori. Lukumäärältä niitä on 7% kaikista lasten maligniteeteistä. Vaikka nykyään ollaan edistytty terapiakeinoissa, niin aggressiivinen NB on
edelleen fataali tauti ja hoidon sivuvaikutukset ovat vakavia.

• Tarkoitus

Tämän väitöstyön tarkoituksena on ollut tutkia neuroblastooman ja mahdollisten muitten maligniteettien alkuun ja progredioitumiseen vaikuttavia geenejä ja geenituotteita. Pääasiallinen fokus kohdistetaan kromosomialueeseen 1p36.2-3 ja niihin tekijöihin, jotka osallistuvat PI3K/Akt signalointitiehen.

• Tuloksia

Analyysi 1p36.2-3 alueen 30 geenistä osoitti, että TNFRSF9 ja PI3KCD vaimentuivat sellaisissa NB tuumoreissa, joissa oli 1p-deleetio.

Saman alueen toisissa tutkimuksissa osoittautui neljä geeniä säätyvän mahdollisesti epigeneettisillä mekanismeilla ( ERRFI, CASZ1, RBP7 ja PIK3CD) . Niiden säädössa NB solulinjoissa ja primäärituumoreissa oli kyse enemmänkin histonideasetylaation eikä metylaation osallistumisesta.

Havaittiin myös joitain harvinaisia sekvenssivariantteja ERRFI:ssä ja PIK3CD:ssä.
PIK3CD koodaa PI3K entsyymin katalyyttistä alayksikköä. PI3K on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi, joka aktivoi Akt tekijän.

Kun analysoitiin tähän PI3K-/Akt signaalitiehen liittyviä 88 geeniä, osoittautui, että PDGFRA, PIK3R1, PIK3CD, PRKCBI, PRKCZ ja EIF4EBP1 ilmenivät eri tavoin, kun vertailtiin neuroblastooman vaiheita 1-2 ja vaihetta 4.

p110alfa pitoisuudet olivat korkeammat tuumorin 4 asteessa verrattuna 1-2 asteeseen. Päinvastainen tilanne oli p110deltan suhteen.

Neljännen asteen NB tuumorin Akt tekijän fosforyloituminen oli suurempi (T308 ja S473) verrattuna matalan asteen neuroblastoomiin.

Havaittiin käänteistä korrelaatiota fosforylaasientsyymin PTEN pitoisuuksien ja fosforyloidun Akt T308 fosforylaatiotasojen kesken.

Tutkijat löysivät myöskin erään uuden silmukoitumisvariantin ( splice variant) p37delta, jota koodaa PIK3CD.
Jos käytetään vaihtoehtoista donorikohtaa, tuloksena on lyhemmäksi pätkiytynyt RAS-sitova domaani ja katalyyttisen domaanin menetys. Lyhentymästä huolimatta p37delta käy RAS-interaktioon lisääntyvässä määrin ovariaalisyöpäsoluissa, colon syövässä; yleinen ihmisen p37delta expressio johdettuna banaanikärpäseen lisää kärpäsen kehon kokoa.
Lisäksi tämän p37deltan yliexpressoituminen HEK-293 soluissa ja hiiren embryonaalisissa fibroblasteissa lisää proliferaatiota ja invasiivisia ominaisuuksia kontrolleihin verrattuna mikä viittaisi sen osuuteen tumorogeenisyydessä.

• Mitä tuloksista voidaan päätellä?

Geenien ja proteiinien ilmenemistasojen analyysistä voidaan tarkasti osoittaa tärkeitä geenejä ja reittejä. Tämäkin väitöstyö on lisännyt tietämystä niistä geeneistä, jotka sijaitsevat kohdassa 1p36.2-3, mikä on neuroblastoomassa yleensä deletoitunut alue- ja tietämystä PI3K/Akt signaloinnista neuroblastoomassa.
On kuvattu myös uusi splice variantti p110delta, jota esiintyy ihmisen syöpäsoluissa ja joka pystyy lisäämään sekä koeputkessa että kehossa solujen proliferoitumista.

• Mikä merkitys on Akt aktivaatiolla?
• Akt aktivoituminen on avaintapahtuma solujen migraatiossa, aineenvaihdunnassa, differentiaatiossa, apoptoosissa ja proliferaatiossa.
• PI3K/Akt signalointitien deregulaatiota, säätelyn poistumista ja samalla fosforyloituneen Akt proteiinin määrän kohoamista on raportoitu ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa liittyneenä kasvaimen aggressiiviseen fenotyyppiin ja huonoon prognoosiin.

• Mitkä seikat voivat olla taustatekijöitä, kun PI3K/ Akt signalointitie joutuu epäkuntoon?

Tuumoria vaimentavasta geenistä PTEN funktiosta voi olla puutetta. PTEN on fosfataasi joka vaikuttaa estäen PIP3 molekyyliin. PIP3 taas on se molekyyli, joka rekrytoi downstream tekijöitä kuten PDK1, joka fosforyloi Akt proteiinia. ( PIP3, second messenger, membrane recruitment and activation) .

PI3KCA:n opnkogeeninen aktivaatio voi olla kyseessä.

Eri kasvutekijöitten reseptoreihin voi tulla kohonnutta stimulaatiomäärää ja ligandimäärää (IGGF, VEGF, EGF).

• PI3K tie TERAPEUTTISENA KOHTEENA

(1) Kun alettiin kehitellä jonkinlaista inhibitiota PI3K- signaalitiehen, ensimmäisen polven inhibiittori oli Wortmannin ja Ly 294002 quercetin- johdannainen.

(2) Uudemman polven inhibiittoreita olivat SF 1126 ja PX-866.
Mutta- kaikki nämä inhibiittorit olivat laadultaan globaaleja, estivät PI3K entsyymin kaikkia funktioita kehossa., mikä taas oli haitallista.
Tästä voidaan johdonmukaisesti päätellä, että on kriittisen tärkeä tutkia PI3K entsyymin isoformit , etsiä isoformispesifisiä vaikutuksia ja kehitellä lääkkeitä spesifisiä isoformeja kohtaan.
Näihin seikkoihin väitöskirja pureutuu yksityiskohtaisesti.

Vaikka on havaittu yleinen samankaltaisuus p110 isoformien ATP:tä sitovissa kohdissa, on kuitenkin mahdollista hyödyntää pienen pieniä eroavuuksia niitten taskumaisten struktuurien sitovien kohtien välillä, kun kehitellään selektiivisiä kinaasi-inhibiittoreita.

(3) On kehitelty uusia estäviä yhdistyksiä, jotka ovat isoformispesifisiä. Yksi niistä on delta-spesifinen inhibiittori CAL-101, joka on jo varhiasen kliinisen kokeen vaiheessa hematologisten pahanlaatuisten tautien alueella.

Tutkijat selvittivät PI3K tien olevan myös vuorovaikutuksessa RAS signalointitiehen. RAS voi sitoutua suoraan eri PI3K entsyymien katalyyttiseen alayksikköön. On mahdollista että PI3K saa isoformispesifisellä tavalla vaikutteita RAS- signalointitiestä päin. RAS lisää PI3K signalointivastettta lisäämällä PI3K affiniteettia reseptoreihin.

Antifosfolipidivasta-aineista

The Lancet, Volume 376, Issue 9751, Pages 1498 - 1509, 30 October 2010

doi:10.1016/S0140-6736(10)60709-XCite or Link Using DOI

Published Online: 06 September 2010
Antiphospholipid syndrome

Original Text

Dr, Prof Guillermo Ruiz-Irastorza MD ,Prof Mark Crowther FRCPC b, Prof Ware Branch MD c, Munther A Khamashta FRCP d
Summary

The antiphospholipid syndrome causes venous, arterial, and small-vessel thrombosis; pregnancy loss; and preterm delivery for patients with severe pre-eclampsia or placental insufficiency. Other clinical manifestations are cardiac valvular disease, renal thrombotic microangiopathy, thrombocytopenia, haemolytic anaemia, and cognitive impairment. Antiphospholipid antibodies promote activation of endothelial cells, monocytes, and platelets; and overproduction of tissue factor and thromboxane A2. Complement activation might have a central pathogenetic role. Of the different antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulant is the strongest predictor of features related to antiphospholipid syndrome. Therapy of thrombosis is based on long-term oral anticoagulation and patients with arterial events should be treated aggressively. Primary thromboprophylaxis is recommended in patients with systemic lupus erythematosus and probably in purely obstetric antiphospholipid syndrome. Obstetric care is based on combined medical-obstetric high-risk management and treatment with aspirin and heparin. Hydroxychloroquine is a potential additional treatment for this syndrome. Possible future therapies for non-pregnant patients with antiphospholipid syndrome are statins, rituximab, and new anticoagulant drugs.

Endokannabinoidijärjestelmä

http://www.jbc.org/content/277/48/46645.full

Tässä tutkimuksessa on selvitetty miksi cannabis haittaa aivojen kognitiivista funktiota.

The Endocannabinoid Anandamide Inhibits Neuronal Progenitor Cell Differentiation through Attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK Pathway*

1. Daniel Rueda‡,
2. Beatriz Navarro§,
3. Alberto Martı́nez-Serrano§,
4. Manuel Guzmán‡ and
5. Ismael Galve-Roperh‡¶

+ Author Affiliations

1. From the ^‡Department of Biochemistry and Molecular Biology I, School of Biology, Complutense University, 28040 Madrid, Spain and ^§Molecular Biology Center “Severo Ochoa,” Autónoma University, 28049 Madrid, Spain

Abstract

Endocannabinoids are neuromodulators that act as retrograde synaptic messengers inhibiting the release of different neurotransmitters in cerebral areas such as hippocampus, cortex, and striatum.

Endokannabinoidit, joita muodostuu ihmiskehossa, toimivat neuromodulaattoreina vaikuttaen retrogradista sanomaa, joka estää eri neuronvälittäjäaineiten vapautumista aivoalueilla kuten hippokampissa, aivokuoressa ja striatumissa.

However, little is known about other roles of the endocannabinoid system in brain.

Kuitenkin tiedetään hyvin vähän aivojen alueen endokannabinoidisysteemin muista tehtävistä.

In the present work we provide substantial evidence that the endocannabinoid anandamide (AEA) regulates neuronal differentiation both in culture and in vivo.

Tässä työssä osoitetaan, että endokannabinoidi ANANDAMIDI (AEA) säätelee neuronaalista erilaistumista sekä soluviljelmissä että kehosssa.

Thus AEA, through the CB₁ receptor, inhibited cortical neuron progenitor differentiation to mature neuronal phenotype.

Nimittäin AEA esti CB1 reseptorin kautta kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumisen kypsäksi neuronaaliseksi fenotyypiksi.

In addition, human neural stem cell differentiation and nerve growth factor-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

Tämän lisäksi kannabinoidialtistuksista estyivät myös ihmisen neuronaalisen kantasolun erilaistuminen ja hermonkasvutekijän indusoima PC12 solun erilaistuminen.

AEA decreased PC12 neuronal-like generation via CB₁-mediated inhibition of sustained extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation, which is responsible for nerve growth factor action.

AEA vähensi PC12:n neuronin kaltaista kestävää ERK aktivaatiota CB1 -välitteisellä inhibitiolla

AEA thus inhibited TrkA-induced Rap1/B-Raf/ERK activation.

AEA esti täten TrkA- indusoiman Rap1/B-Raf/ERK- aktivaation.

Finally, immunohistochemical analyses by confocal microscopy revealed that adult neurogenesis in dentate gyrus was significantly decreased by the AEA analogue methanandamide and increased by the CB₁ antagonist SR141716.

Lopuksi immunohistokemiallisissa analyyseissä selvisi, että kypsä neurogeneesi gyrus dentatusalueessa oli merkitsevästi vähentynyt AEA-analogista methanandamide ja vastaavasti lisääntynyt CB1 antagonistista.

These data indicate that endocannabinoids inhibit neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the ERK pathway and suggest that they constitute a new physiological system involved in the regulation of neurogenesis.

Nämä tiedot osoittavat, että endokannabinoidit estävät neuronien progeniittorisolun erilaistumista heikentämällä ERK-tien vaikutusta ja tämä viittaa siihen että ne käsittävät uuden fysiologisen järjestelmän, joka on osallisena neurogeneesin säätelyssä.

During the last decade the endocannabinoid system has been characterized by identification of its endogenous ligands anandamide (AEA)¹ and 2-arachidonoylglycerol (2AG) (1, 2), cloning of their specific seven transmembrane receptors CB₁ and CB₂ (3, 4), and description of their mechanisms of synthesis, uptake, and degradation (5, 6).

Viime vuosikymmenenä on kuvattu endokannabinoidisysteemi ja on identifioitu sen endogeeniset ligandit ANANDAMIDI( AEA) ja 2- arakidonyyliglyseroli (2AG) ja niiden spesifiset seitsemän transmembraania reseptoria CB1 ja CB2. On myös kuvattu niiden synteesimekanismi, soluun otto ja hajoaminen.

The CB₁ receptor mediates most cannabinoid responses in brain, where it is highly expressed in the hippocampus, cortex, cerebellum, and basal ganglia (5, 6).

CB1 reseptorit välittävät suurimman osan kannabinoidivasteista aivoissa. Niitä esiintyy runsaasti hippokampissa, aivokuoressa, pikkuaivossa ja basaalitumakkeissa.

Endocannabinoids inhibit the release of neurotransmitters such as GABA, glutamate, and dopamine acting as retrograde synaptic messengers (7, 8).

Endokannabinoidit estävät hermonvälittäjäaineitten ( GABA, glutamaatti ja dopamiini) vapautumista toimimalla retrogradisena synapotisena välittäjänä.

In the hippocampus CB₁ is expressed in GABAergic interneurons, and its activation results in the inhibition of GABA_A synaptic transmission (7-9).

Hippokampin alueella CB1 reseptoria esiintyy GABA-ergisissä välineuroneissa ja sen aktivaatio johtaa GABA A synaptisen transmission estymiseen.

In addition, electrical stimulation of Schaffer collaterals in hippocampal slices stimulates 2AG synthesis that in turn activates the CB₁ receptor, resulting in inhibition of long-term potentiation (5).

Lisäksi Schaefferkollateraalien elektrinen stimulaatio hippokampileikkeissä vaikuttaa 2AG-syntesiä, mistä puolestaan aktivoituu CB1-reseptorit ja siitä taas aiheutuu LTP( long term potentiation) estyminen, pitkäaikaispotentiaation esto.

Thus interference with required hippocampal cell firing might explain cannabinoid actions on learning and short-term memory (10).

Tämä interferenssi hippokampuksen impulssitoiminnan frekvenssiin saattaisi selvittää, miksi kannabinoidien vaikutus tuntuu oppimiseen ja lähimuistiin.

Cannabinoids are also able to control movement by interacting with the dopaminergic system in the striatum (11) and pain perception by interfering with analgesic circuits (5, 7).

Kannabinoidit pystyvät myös kontrolloimaan liikkumista vuorovaikuttamalla dopaminergiseen järjestelmään aivojen striatum- alueella sekä kivun havaitsemiseen vuorovaikuttamalla analgeettisiin neuronipiireihin.

The signal transduction mechanisms responsible for cannabinoid responses include G_i-mediated inhibition of adenylyl cyclase and modulation of ion channels, including inhibition of voltage-dependent Ca²⁺ channels (N, P/Q type) and activation of inwardly rectifying K⁺ channels (6).

Se signaalinjohtumismekanismi, joka vastaa kannabinoidivasteista käsittää Gi-välitteisen AC. inhibition ja jonikanavien modulaation ja niihin kuuluu VDCC (N,P/Q tyypin) estyminen ja irK+ kanavan aktivoituminen.

In addition, cannabinoids activate different signaling pathways involved in the regulation of cell fate such as the MAP kinase family (ERK, JNK and p38), protein kinase B, and the sphingolipid pathway (6, 12, 13).

Sen lisäksi kannabinoidit aktivoivat erilaisia teitä, jotka ovat osallisia solukohtalon säätelyyn kuten MAP-kinaasiperheen (ERK, JNK ja p38), proteiinikinaasi B:n ja sfingolipiditien.

In fact, cannabinoids may act as modulators of cell fate in both neural and extraneural locations (12, 13), and of special relevance endocannabinoids exert a neuroprotective role in a variety of brain injury models (14, 15).

Itseasiassa kannabinoidit voivat toimia solukohtalon modulaattoreina sekä neuraalissa että extraneuraalissa sijaintikohdassa. Erityistä relevanssia on endokannabinoideilla neuroprotektiivisuudessa erilaisissa aivovauriomalleissa.

This background prompted us to investigate if the endogenous cannabinoid system could be involved in the control of neurogenesis.

Tältä pohjalta tutkijat lähtivät selvittelemään, voisiko endogeenisten kannabinoidien järjestelmä olla osallisena neurogeneesin kontrollissa.

Results presented herein show that the endocannabinoid AEA inhibits cortical neuron progenitor differentiation to mature neurons.

Tulokset joita tässä esitetään, osoittavat, että endokannabinoidi AEA estää kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumista kypsäksi neuroniksi.

Moreover, human neural stem cell differentiation and NGF-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

havaittiin, että ihmisen neuraalisen kantasolun erilaistuminen ja NGF:n indusoima PC12 solun erilaistuminen estyivät kannabinoidialtistuksessa.

Cannabinoids attenuated in a CB₁-dependent manner Rap1/B-Raf-mediated activation of the ERK signaling pathway. Finally, cannabinoid administration inhibited adult hippocampal neurogenesis in vivo.

Kannabinoidit heikensivät CB1 reseptorista riippuvalla tavalla Rap1/-Raf- välitteisen aktivaation ERKsignalointitiessä. Lopuksi todettiin, että cannabinoideista seurasi aikuisen hippokampin neurogeneesin estyminen in vivo.

Myeliinin muodostus

Cellular/Molecular
Pals1 Is a Major Regulator of the Epithelial-Like Polarization and the Extension of the Myelin Sheath in Peripheral Nerves

Murat Özçelik,1 Laurent Cotter,1 Claire Jacob,1 Jorge A. Pereira,1 João B. Relvas,1,2 Ueli Suter,1 and Nicolas Tricaud1

1Institute of Cell Biology, Department of Biology, Swiss Federal Institute of Technology Zürich, CH-8093 Zürich, Switzerland, and 2Instituto de Biologia Molecular e Celular, Universidade do Porto, 4150-180 Porto, Portugal

Correspondence should be addressed to Nicolas Tricaud, Institute of Cell Biology, Department of Biology, Swiss Federal Institute of Technology Zürich, HPM E27, CH-8093 Zürich, Switzerland. Email: nicolas.tricaud@cell.biol.ethz.ch

Diameter, organization, and length of the myelin sheath are important determinants of the nerve conduction velocity, but the basic molecular mechanisms that control these parameters are only partially understood.

Cell polarization is an essential feature of differentiated cells, and relies on a set of evolutionarily conserved cell polarity proteins.

We investigated the molecular nature of myelin sheath polarization in connection with the functional role of the cell polarity protein pals1 (Protein Associated with Lin Seven 1) during peripheral nerve myelin sheath extension.

We found that, in regard to epithelial polarity, the Schwann cell outer abaxonal domain represents a basolateral-like domain,

while the inner adaxonal domain and Schmidt–Lanterman incisures form an apical-like domain.

Silencing of pals1 in myelinating Schwann cells in vivo resulted in a severe reduction of myelin sheath thickness and length.

Except for some infoldings, the structure of compact myelin was not fundamentally affected, but cells produced less myelin turns.

In addition, pals1 is required for the normal polarized localization of the vesicular markers sec8 and syntaxin4, and for the distribution of E-cadherin and myelin proteins PMP22 and MAG at the plasma membrane. Our data show that the polarity protein pals1 plays an essential role in the radial and longitudinal extension of the myelin sheath, likely involving a functional role in membrane protein trafficking. We conclude that regulation of epithelial-like polarization is a critical determinant of myelin sheath structure and function.

Received Oct. 19, 2009; revised Dec. 15, 2009; accepted Jan. 6, 2010.

Correspondence should be addressed to Nicolas Tricaud, Institute of Cell Biology, Department of Biology, Swiss Federal Institute of Technology Zürich, HPM E27, CH-8093 Zürich, Switzerland. Email: nicolas.tricaud@cell.biol.ethz.ch

Flip flop and Scrambling

Q: What two characteristics of lipid bi-layers can make a membrane more fluid
A: Short FA chains and cis double bonds

Q: What is the phospholipid/cholesterol ratio in eukaryotic membranes
A: 1:1

Q: Cholesterol makes a lipid bilayer more rigid (less fluid),
at the same time it prevents the hydrocarbon chains from doing what
A: Crystallizing

Q: Describe the asymmetrical distribution of phosholipdis in a bilayer
A: PS, PI, PE face the cytoplasm; PC and sphingomyelin face the outer surface

Q: Flipases, Flopases and scrambleases are what type of transporters
A: Flip and Flop ATP dependent; scramble is ATP independent

Q: How can you remember which direction flipase and flopase work
A: flIp goes In: flOp goes Out


In steady state the choline containing phospholipids,
sphingomyelin (SM) and phosphatidylcholine (PC) are mainly found on the
outside of the bilayer while the aminophospholipids are mainly (phosphatidylethanolamine,
PE), or exclusively (phosphatidylserine, PS), found in the inner monolayer.

This organization is maintained by an active set of transport systems
that "flip" and "flop" phospholipids across the membrane.

The flipase actively transports aminophospholipids from the outer to the
inner monolayer,

while the scramblase, when activated, moves all phospholipids
in both directions, thereby scrambling the phospholipid distribution.

PS exposed on the surface forms a docking site for hemostatic factors
such as the prothrombinase complex (factor Xa, Va and II). In addition,
PS is recognized by macrophages and interacts with proteins such as annexin

V.

Fytiinistä hyötyä Alzheimerpatologiaa vastaan (eläinkoe)

FYTIINI on mahdollinen terapiakeino Alzheimerpatologiassa. Tästä on saatu näyttöä eläinkokeista ja in vitro mallista.

LÄHDE:
Anekonda TS, Wadsworth TL, Sabin R, Frahler K, Harris C, Petriko B, Ralle M, Woltjer R, Quinn JF. J Alzheimers Dis. 2010 Oct 7. [Epub ahead of print] Phytic Acid as a Potential Treatment for Alzheimer's Pathology: Evidence from Animal and in vitro Models.
Department of Neurology, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Portland Veteran Administration Medical Center, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA.

• Abstract (suomennosta)

Alzheimer's disease (AD) causes progressive, age-dependent cortical and hippocampal dysfunctions leading to abnormal intellectual capacity and memory.

AD aiheuttaa progressiivisia iästä riippuvia aivokuoren ja hippokampin toiminnanhäiriöitä, jotka johtavat epänormaaliin älylliseen kapasiteettiin ja heikentyneeseen muistifunktioon.

We propose a novel protective treatment for AD pathology with phytic acid (inositol hexakisphosphate), a phytochemical found in food grains and a key signaling molecule in mammalian cells.

Tässä tutkijat ehdottavat uutta suojaterapia AD patologiaa vastaan ja esittävät fytiinihapon eli inositoliheksafosfaatin, fytokemikaalin, jota on ravinnon jyvissä ja joka on avainaseman signaalimolekyyli nisäkässoluissa.

We evaluated the protective and beneficial effects of phytic acid against amyloid-β (Aβ) pathology in MC65 cells and the Tg2576 mouse model.

Tutkijat arvioivat fytiinin suojavaikutukset ja edulliset vaikutukset amyloidibeetan patologiaa kohtaan eräissä solutyypeissä hiirimallissa.

In MC65 cells, 48-72-hour treatment with phytic acid provided complete protection against amyloid precursor protein-C-terminal fragment-induced cytotoxicity by attenuating levels of increased intracellular calcium, hydrogen peroxide, superoxide, Aβ oligomers, and moderately upregulated the expression of autophagy (beclin-1) protein.

MC65 soluissa fytiinihappokäsittely, jota annettiin 48- 72 tunnin ajan, tuotti täydellisen protektion APP C-terminaalisen fragmentin indusoimaa sytotoksisuutta kohtaan vähentämällä solun sisäisen kalsiumin pitoisuutta, vetyperoksidia, superoksidia, Abeeta oligomeerejä ja samalla se sääti kohtalaisesti ylös autofagiaproteiinin beclin-1 expression.

In a tolerance paradigm, wild type mice were treated with 2% phytic acid in drinking water for 70 days.

wt hiirelle annettiin 70 päivän ajan 2-prosenttista fytiinihappoa toleranssin oletuksessa.

Phytic acid was well tolerated.

Fytiinihappo olikin hyvin siedetty aine.

Ceruloplasmin activity, brain copper and iron levels, and brain superoxide dismutase and ATP levels were unaffected by the treatment.

Terapia ei vaikuttanut keruloplasmiinin aktiivisuuteen, aivojen kupari- ja rautapitoisuuksiin ja aivojen superoksididismutaasientsyymin(SOD) pitoisuuteen tai ATP-tasoihin.

There was a significant increase in brain levels of cytochrome oxidase and a decrease in lipid peroxidation with phytic acid administration.

Sen sijaan aivojen sytokromioksidaasipitoisuus nousi merkitsevästi ja lipidiperoksidaatio väheni tästä fytiinihapon annosta.

In a treatment paradigm, 12-month old Tg2576 and wild type mice were treated with 2% phytic acid or vehicle for 6 months.

Hoitoparadigmassa Tg2576 hiiri ja tavallinen hiiri saivat 2% fytiinihappoa tai perusnestettä 6 kk.

Brain levels of copper, iron, and zinc were unaffected.

Aivojen kuparin, raudan ja sinkin tasot olivat vaikuttumatta.

The effects of phytic acid were modest on the expression of AβPP trafficking-associated protein AP180, autophagy-associated proteins (beclin-1, LC3B), sirtuin 1, the ratio of phosphorylated AMP-activated protein kinase (PAMPK) to AMPK, soluble Aβ1-40, and insoluble Aβ1-42.

Fytiinihapon tehot olivat kohtalaisia seuraaviin ilmentymiin:
AbeetaPP kuljetukseen liittyvänproteiinin AP180 esiintymiseen,
autofagiaan liittyvän proteiinin beclin-1, LC3B esiintymiseen
sirtuin-1 esiintymään,
fosforyloituneen AMP:llä aktivoituvan proteiinikinaasin PAMPK ja AMPK:n suhteeseen
liukenevaan Abeeta1-40 peptidin ilmenemiseen
ja liukenemattomaan Abeeta 1-42 peptidin ilmenemiseen.

These results suggest that phytic acid may provide a viable treatment option for AD.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että fytiinihappo voi olla käypänä hoito-optiona AD:ssa.

PMID: 20930278 [PubMed - as supplied by publisher]

Lääkkeen tuoma orgaaninen fosfaatti

Bifofosfonaatti ryhmän lääkkeet tarjoavat fosfaattiryhmiä aivan säädellysti ja varmasti.
Kts hyvin yksinkertaista molekyylirakennetta: 4 hiilen ketju jossa on toisessa päässä aminoryhmä ja toisessa päässä alkoholinen OH ryhmä
OH päädyn puolella on kaksi fosfaattiryhmää ympätty ketjun hiileen.
Wikipedia näyttää struktuurista selvän kuvan.

Alendronsyra (systematiskt namn (4-amino-1-hydroxibutyliden)bisfosfonsyra, summaformel C₄H₁₉NO₁₀P₂) är en läkemedelssubstans mot osteoporos. Läkemedel baserade på alendronsyra innehåller ofta dess natriumsalt, natriumalendronat (C₄H₁₈NNaO₁₀P₂). Det finns både som daglig dosering och som veckotablett. Alendronsyra förlorar sin verkan om det tas med mat. Läkemedel med alendronsyra säljs bland annat under läkemedelsnamnen Alenat och Fosamax.^[1] ^ Alendronsyra, FASS 2010-08-11

"Herää kysymys" on sanonta mitä tyylillisesti tulisi välttää, muta ei voi sille mitään että herää kysymys: MIKSI tämä fosfaatin saaminen kehon kyttöön on niin vaikeutunut että osteoporoosi lisääntyy miltei sivistyksen myötä?

Tämä tuo jälleen mieleen saman seikan: Eikö olisi aika määritellä fytiinin tarve, sillä siinä tulee näitä fosfaateja kehoon inositolirenkaassa kuten jo tuhannet vuodet ennenkin.

Tämä inositolin ja fosfaattien saanti on kuin sokeassa täplässä vielä, mutta sen tehtävä alue pitää näprätä lääkkeillä.

Tästä bifosfonaatin metaboliasta kehossa pitää hieman ottaa selvää. Hyppäävätkö sen tuomat fosfaatit sitten kehossa kiertävään myoinositoliin, joka on kehon sellainen molekyyli, joka pystyy kantamaan hiiliä kohden eniten käyttökelpoisia fosfaattiryhmiä ilman typpimolekyylin apua, sillä siinä on kestävä syklinen hiiliketju.

Lääkärilehti mainitsee bifosfonaateista asiaa, Otan tämän sitaattina ja luen myöhemmin ja pohdin. vaikuttaa siltä että pelkän bifosfonaatin anto ei riitä. Esim jos kiertävää saatavilla olevaa inositolimuotoa, kantorengasta, "pelstusrengasta" fosfaateille, ei olekaan herkästi vapaana, mikä on yleensä tyypillistä metabolisissa sairauksissa, silloin puhtaan fytiinin tai pelkän jonkin tietyn stereoisomeeri-insoitolin lisääminen olisi eduksi. Sillä sokerillahan jossain joku jo tienaa hyvin monen vaivan hoitajana.

KLINIK OCH VETENSKAP Bisfosfonat­behandling kan orsaka stressfraktur
Osteoporosbehandling med bisfosfonater är mycket effektiv. Nu visar dock allt fler rapporter på ökad förekomst av subtrokantära femurfrakturer efter långvarig (3–5 år) behandling. Behandling av subtrokantär femurfraktur vid samtidig bisfosfonatmedicinering diskuteras utifrån ett aktuellt patientfall