PIP3 and PTEN

PTEN geeni on solukasvunrajoitusgeeni

LÄHDE: wikipedia (suom. ja engl.)
Muita nimiä PTEN; BZS; MGC11227; MHAM; MMAC1; PTEN1; TEP1, Phosphatase and tensin homolog (mutated in multiple advanced cancers 1), EC 3.1.3.67

PTEN-geenin mutaatioita ja deleetioita on havaittu useissa syöpäkasvaimissa, esimerkiksi glioblastoomassa, eturauhassyövässä ja rintasyövässä. Geenin inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja vähentyneeseen solukuolemaan. Mutaatio PTEN-geenissä lisää alttiutta sairastua harvinaiseen Cowdenin oireyhtymään

PTEN GEENI

PTEN (Phosphatase and Tensin homolog, suom. fosfataasi- ja tensiinihomologi) on ihmisen geeni, joka kuuluu kasvunrajoitegeeneihin. Se sijaitsee kromosomissa 10q23.3.

http://www.genecards.org/pics/loc/GC10P089613.PTEN.png
Entrez Gene cytogenetic band: 10q23.3 Ensembl cytogenetic band: 10q23.31 HGNC cytogenetic band: 10q23

PTEN PROTEIININ FUNKTIO

http://www.uniprot.org/uniprot/P60484#section_seq
Geeniä vastaavaa PTEN-proteiinia on olemassa lähes kaikissa ihmiskehon kudoksissa. Geenin tuote toimii fosfataasientsyymeihin kuuluvana fosfodiesteraasina eli fosfataasina.

PTEN proteiinin substraatti on PIP3 fosfolipidi.

PTEN proteiini defosforyloi PIP3 molekyyliä (phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PtdIns (3,4,5)P3 or PIP3). PIP3 muuttuu silloin PIP2 muotoon (PI-4,5-P2)

PTEN pystyy erityisesti katalysoimaan 3´asemassa olevan inositolirenkaan fosfaatin irrottamista PIP3 molekyylistä, mikä johtaa bifosfaattiin, PIP2 molekyyliin (PtdIns(4,5)P2). TÄMÄ defosforylaatio on tärkeä sen takia, että se johtaa AKT-signalointitien inhiboitumiseen. (AKT signaling pathway).

PTEN proteiinin rakenne paljastaa fosfataasidomaanin ja C2-domaanin. Fosfataasidomaanissa on aktiivikohta, joka kantaa proteiinin entsyymifunktiota. C2-domaani sitoo proteiinin fosfolipidikalvoon. Täten PTEN sitoutuu kalvoon C2 domaanilla tuoden aktiivin kohtansa lähelle kalvoon sitoutunutta PIP3-molekyyliä ja niin se pystyy defosforyloimaan PIP3-molekyylin PIP2- muotoon.

Kun PTEN-entsyymi toimii kunnolla, se vaikuttaa kemiallisen tien osana, joka signaloi soluja lopettamaan jakautumisensa ja aiheuttaa, että solu alkaa käydä kohti ohjelmoitua apoptoosia, jos on tarpeellista. Nämä funktiot estävät kontrolloimattomat solukasvut, joista muuten tulisi tuumorimuodostuksia. On myös näyttöä siitä, että PTEN-geenin koodaama proteiini saattaa omata osaa solun liikkumisessa (migraatiossa) ja liimautumisessa (adhesoitumisessa ) ympäröiviin kudoksiin

PTEN GEENIN KLIININEN MERKITYS

PTEN on eras kaikkein tavallisimmin menetetty tuumorin supressiotekijä ihmissyövässä . Tuumorin kehityksen aikana tapahtuu PTEN mutaatioita ja deleetioita , jotka inaktivoivat PTEN proteiinin entsymaattisen aktiivisuuden johtaen lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja alentuneeseen solukuolemaan. PTEN geenin useat geneettiset inaktivaatiot tapahtuvat glioblastoomassa, endometriumsyövässä, prostata syövässä. PTEN geenin alentunutta ilmenemistä on havaittu monissa muissakin tuumorityypeissä kuten keuhko- ja rintasyövässä.

PTEN mutaatio aiheuttaa myös joukon geneettisiä altistumisia syövälle.

Cowden syndrome:
Tutkimuksissa on todettu yli 70 eri mutaatiota PTEN-geenissä niillä henkilöillä, joilla on Cowdenin oireyhtymä. Nämä mutaatiot voivat olla emäsparien pienen joukon muutoksia joissain tapauksissa tai suuremman emäsparijoukon deleetioita. Useimmat näistä mutaatioista saattavat PTEN-geenin koodaamaan sellaista proteiinia, joka ei toimi kunnolla tai ei toimi ollenkaan. Defektiivinen proteiini on kykenemätön pysäyttämään solujen jakautumista tai signaloimaan epänormaaleille soluille kuolemista, mistä sitten johtuu tuumorien muodostuminen, erityisesti muodostuu rintasyöpää, kilpirauhassyöpää ja kohtusyöpää.

Muita häiriöitä
PTEN-geenimutaatiot aiheuttavat useita muitakin häiriöitä, joita luonnehtii sellaiset tuumorit, jotka eivät ole syöpätyyppisiä ja niitä sanotaan hamartoomiksi. (hamartomas). Näihin häiriöihin kuuluu oireyhtymät Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, Proteus syndrome, ja Proteus-like syndrome. Kaikkia näitä PTEN-mutaatioitten aiheuttamia häiriöitä kutsutaan PTEN-hamartoomatuumoreitten oireyhtymäksi. PHTS ( PTEN hamartoma tumor syndromes, ) Näistä oireyhtymistä vastuussa olevat mutaatiot aiheuttavat nonfunktionaalisen proteiinin tai proteiinin puuttuman. Puuttellinen proteiini sallii solun jakautua kontrolloimattomasti ja estää vaurioituneen solun kuoleman, mikä voi johtaa tuumorikasvuun

KTS myös Multiple hamartoma syndrome

Viitteitä ( engl. wikipedian kautta hakusanalla PTEN)

Lee JO, Yang H et al. (October 1999). Crystal structure of the PTEN tumor suppressor: implications for its phosphoinositide phosphatase activity and membrane association". Cell 99 (3): 323–34

Steck PA, Pershouse MA et al. (April 1997). Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers". Nat. Genet. 15 (4): 356–62

Chu EC, Tarnawski AS (October 2004). "PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology". Med. Sci. Monit. 10 (10): RA235–41

"Entrez Gene: PTEN phosphatase and tensin homolog (mutated in multiple advanced cancers 1)". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5728.

Li J, Yen C, Liaw Det al. (1997). "PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer.". Science 275 (5308): 1943–1947.

Simpson L, Parsons R (2001). "PTEN: life as a tumor suppressor". Exp Cell Res 264 (1): 29–41.

Chu EC, Tarnawski AS (2004). "PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology". Med Sci Monit 10 (10): RA235–41.

Eng C (2003). "PTEN: one gene, many syndromes". Hum Mutat 22 (3): 183–98.

Hamada K, Sasaki T et al. (2005). "The PTEN/PI3K pathway governs normal vascular development and tumor angiogenesis". Genes Dev 19 (17): 2054–65.

Leslie NR, Downes CP (2004). "PTEN function: how normal cells control it and tumour cells lose it". Biochem J 382 (Pt 1): 1–11.

Pilarski R, Eng C (2004). "Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome". J Med Genet 41 (5): 323–6.

Sansal I, Sellers WR (2004). "The biology and clinical relevance of the PTEN tumor suppressor pathway". J Clin Oncol 22 (14): 2954–63.

Waite KA, Eng C (2002). "Protean PTEN: form and function". Am J Hum Genet 70 (4): 829–44.

Zhou XP, Waite KA et al. (2003). "Germline PTEN promoter mutations and deletions in Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome result in aberrant PTEN protein and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway". Am J Hum Genet 73 (2): 404–11.

Ji S-P, Zhang Y et al. (2006). "Disruption of PTEN coupling with 5-HT2C receptors suppresses behavioral responses induced by drugs of abuse". Nature Medicine 12 (3): 324–9.

MeSH PTEN+Protein

UMich Orientation of Proteins in Membranes protein/pdbid-1d5r

PTEN Gene - phosphatase and tensin homolog". GeneCards. The Weizmann Institute of Science. http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PTEN. Retrieved on 2009-03-12.

"Gene overview of all published AD-association studies for PTEN". Alzforum: AlzGene. Alzheimer Research Forum. http://www.alzforum.org/res/com/gen/alzgene/geneoverview.asp?geneid=351. Retrieved on 2009-03-12.

21/05/2009 22:17