Mikä on DSB repair ? Double strand break repair

YLEISTÄ DSB vaurion korjauksesta
DOUBLE STRAND BREAK (DSB) REPAIR

Miten voi molempien vastaavien DNA-kromatidien samanaikainen vaurioituminen ylipäätänsä jotenkin korjaantua?

Kun solu havaitsee kaksoisvaurion DNA:ssa, monta kaskadia aktivoituu pysäyttämään solusyklin ja korjaustekijöitä alkaa kertyä paikalle:

ATM-kinaasi on kaskadien varhaisaloittaja.
Sen puute taas aiheuttaa progressiivisen neurodegeneraation, immuunivajauden, steriliteetin, ja kohonneen syöpäriskin.
ATM on hypersensitiivinen jonisoivalle säteilylle (IR), mutta sillä ei ole yliherkkyyttä UV-säteilylle.
ATM tulee sanoista, ataxia teleangiectasia mutated kinase.

ATM ( dimeeri tai oligomeeri) aktivoituu fosforyloitumalla ja kromatidin muutos jo aktivoi sen (2003), ATM-funktion puutteessa -jos solu altistuu jonisoivalle säteilylle, onkin solusyklin G1/S-, S- ja G2/M- “chek point” kohtien aktivoituminen puutteellinen ja jää tapahtumatta. (radio resistant DNA synthesis phenotype).

ATR
On kyllä toinen kinaasi ATR, joka osin voi toimia tässäkin, vaikka ATM puuttuu.

P53
Kuitenkin p53 (genomin suojelijan) fosforylaatio ja stabilisaatio vaatii pääasiassa ATM , jos on jonisoiva säteily (IR) kyseessä, mutta ATR tarvitaan p53- fosforylaatioon, kun on UV säteily kyseessä.

ATM substraatit

Kun jonisoiva säteily ( IR) aiheuttaa solusyklin pysähtymän, osallistuu seuraavia tekijöitä ATM-kinaasin substraatteina:
p53, Mdm2, CHK2, (G1 checkpoint) (MMR tarvitaan myös)
NBS1, BRCA1, FANCD2, SMC1 (S-faasin pysähtymä)
BRCA1, hRAD17 (G2/M checkpoint) (2003)
DNA-PK

Toinen jättiproteiini aktivoituu, kun on kaksoisvaurio DNA:ssa. Sen nimi on DNA-PK (josta edelliset artikkelit mainitsivat NHEJ-korjaustien yhteydessä) :

Tapahtuma, joka on riippuva ATM, ATR ja DNA-PK-aktivaatiosta, on Histoni H2AX fosforylaatio megabaasietäisyydellä vauriosta sijaitsevassa domaanissa. Se kohta tarvitaan säteilyn vikuuttamien kohtien indusoimien essentiellien proteiinien kertymistilaksi, alustaksi, DSB vaurion lähistöllä- (vähän niinkuin hengenpelastus heikoilla jäillä tarvitsee myös tukevampaa, ”olevaista” alustaa avannon läheltä auttajille).

Lymfooma frekvenssi nousee, jos on DSB/repair puutos ja kromosomiaberraatio (Nijmegenbreakage syndrome, NBS)

Miten DNA katkeaa molemmista kromatideista?

DSB, DNA:n molemman ketjun samanaikainen vaurio tapahtuu lähinnä jonisoivan säteilyn (IR) aiheuttamana, vapaista radikaaleista (ROS), kemiallista vaikutuksista ja yksinkertaisen DNA-ketjun vaurion replikoitumisesta.

Arvellaan että solusyklin aikana kehittyy noin 50 tällaista DSB- vauriota. Tämä on ekvivalenttinen siihen lukuun, mitä heikosti jonisoivan säteilyn määrän 1.5-2.0 Gy (Gray yksikköä) sanotaan aiheuttavan ( 2003).

http://herkules.oulu.fi/isbn9514267141/html/graphic11.png


Katsaus MEIOOSIIN

DSB-kohdat toimivat crossover ja chiasma muodostuksia provosoivina. MMR /Mish Match Repair) osallistuu, joten ilmeistä genomin korjaantumista maternaalisen ja paternaalisen vastinkromosomin välillä voi tapahtua.