DNA protektiivisia molekyylejä
American Association for Cancer Research (AACR)
Antioksidanteista voisi olla monipuolista suojaa radioaktiivisuutta vastaan.
(LÄHDE: Antioxidants could provide all-purpose radiation protection
Findings from the AACR Centennial Conference on Translational Cancer Medicine: From Technology to Treatment Singapore, Nov. 4-8, 2007)
Kahdella tavallisella dietäärillä molekyylillä on havaittu olevan DNA- suojavaikutusta säteilyn vahingollista vaikutusta vastaan. Marylandin Yliopiston tutkijat raportoivat näistä kahdesta molekyylistä inositolista ja inositoli-hexa-cis-fosfaatista(IP6), että ne vaikuttavat suojaavan ihmisperäisiä ihosoluja ja ihosyövälle alttiita hiiriä UVB-säteilyaltistuksessa. Tätä vaurioittavaa UV-säteilyä on auringonvalon joukossa. Yllämainitusta syöpätutkijoitten konferenssista tuli tämä tieto. Tutkijoitten mukaan inositoli ja IP6 vähentävät sädehoitoterapian sivuvaikutusten haitallisuusastetta suojaten terveitä soluja ja samalla lisäten hoidon tehoa syöpäsoluja vastaan. Molemmat molekyylit ovat potentteja antioksidantteja, sanovat marylandilaiset tutkijat ja ne pystyvät estämään reaktiivisten molekyylien aiheuttamia DNA-vaurioita ja solun muuttumista syöpäsoluksi.
Kumpikin näistä potentista antioksidantista on osoittautunut laajakirjoiseksi antituumorivaikutuksiltaan ja nyt tutkijaryhmän tutkimukset vahvistavat sen asteen, millä nämä molekyylit suojaavat jonisoivan säteilyn aiheuttamilta vaurioilta, kertoo professori Shamsuddin Marylandin Yliopistosta. Säteilytyksen aiheuttama vaurio on säteilyvaurio riippumatta siitä, mistä säteilylähteestä on kyse, joten IP6 saattaa omata protektiivisuutta minkä kaltaisissa säteilyvaurioissa tahansa , oli se terapian aiheuttamaa altistusta ( radiation exposure) , aurinkoperäistä (solar radiation), kosmista (cosmic radiation) tai ydinvoimaperäistä ( nuclear sources).
Vaikka inositoli ja IP6 ovat luonteeltaan B-vitamiinien kaltaisia (vesiliukoisia), niitä ei ole pidetty kuitenkaan essentielleinä dietäärisinä ravintoaineina. ( Kommentti: Niitä on ihmiskunnan yksinkertaisimmassa perusruoassa. Olla ihminen= saada fytiiniä). Kuitenkin 1980-luvulla tutkijat havaitsivat , että näitä molekyylejä esiintyy runsaasti siementen ja jyvien kuorissa ( täysjyvissä) ja ne ovat definitiivisesti suojaavia tekijöitä paksunsuolen (colorektaalista) syöpää vastaan. Raporteista inspiroituneina aloittivat tiedemiehet kliiniset kokeet vuonna 2001 Kroatiassa. Tulokset viittaavat siihen, että IP6 lisää radioterapian tehoa ja vähentää sen sivuvaikutuksia. Samshuddin et al. alkoivat määritellä näiden molekyylien protektiivisuuden astetta. IP-6 tutkimusrahasto (IP-6 Research, Inc), jonka Shamsuddin muodosti, tuki niitä tutkimuksia, joissa määriteltiin , miten ihmisen ihon solut vastaavat UVB-säteilylle erilaisissa IP6 –annostuksissa.
Normaalisti sellaiset solut, jotka ovat säteilystä pysyvästi vaurioituneet käyvät läpi geneettisesti ohjelmoidun prosessin, jossa solu säätyy tuhoutumaan. Tätä sanotaan apoptoosiksi. Shamsuddin (AACR) raportoi, että UVB-säteilytetyt ihmiskeratinosyytit, joissa oli IP6 –käsittely, tapasivat säilyä elossa. Ilman IP6-käsittelyä olleet solut tapasivat mieluiten alkaa apoptoosin, mikä viittasi siihen, että niiden DNA oli vaurioitunut säteilystä korjautumattomalla tavalla ja fataalisti. Shamsuddinin mukaan käsitellyt solut tekivät solusyklin pidentyneen pysähdyksen (arrest) siihen solusyklin kohtaan, jossa luonnolliset ( innate) mekanismit korjaavat DNA:n ( DNA repair) ennen kuin solu laillistuu jakautumaan.
IP6 varmasti omaa jotain interaktiota DNA:n kanssa, mutta miten se toimii DNA:n korjauksessa, on vieläkin mysteerio. On raportteja, että IP6 sitoutuu DNA-repair- molekyyliin Ku saadakseen aikaan korjausprosessia. sanoi Shamsuddin. Mutta, mikä olennaista, me emme vielä tunne, miten IP6 voi tulla auttamaan terveitä soluja elämään samalla kun se lisää syöpäsolujen tuhoutumista terapiavaikutuksesta.
Shamsuddin ja hänen tiiminsä havaitsivat , miten ihosyövälle alttiissa koehiirissä joille annetiin juomavedessä 2% IP6-liuosta, tuumorien kehittyminen oli selvästi vähemmän todennäköistä kuin kontrolliryhmässä. Vain 23% naistä IP6-liuosta saaneista hiirilajeista sai tuumoreita verrattuna 51%:iin kontrolliryhmässä, joille ei annettu IP6-liuosta. Lisäksi liuosta saaneessä hiiriryhmässä, joka kehitti syövän, oli tuumorimäärä vain puolet siitä mitä kontrollihiirillä.
Samoin Shamsuddin havaitsi, että hiirten saamalla ihovoiteella, jossa oli 4% prosenttista fytiiniä(IP6) ja 1% inositolia, oli myös vaikutuksena vähempien tuumorien kehittyminen. Kun voidetta annettiin yksi tunti ennen UVB-säteilytystä, 62% hiiristä kehitti tuumoreita, mutta kontrolliryhmässä vastaava prosentti oli 76%. Shamsuddinin mukaan löydöt viittaavat siihen, että sekä iholle sivelty että suun kautta nautittu IP6 saattaisi antaa suojaa jonisoivaa säteilyä vastaan.
Jonisoivaa säteilyä on ympäristössä monessa muodossa. Sitä tulee niin luonnon lähteistä kuin ihmisen aiheuttamista lähteistä. Ihmisten altistus jonisoivalle säteilylle tapahtuu useimmiten terapeuttisten tekniikoitten yhteydessä( syövänvastainen radioterapia) tai aurinkokylpyä otettaessa. Astronautit, lentäjät ja lentomatksutajat korkealla lentävissä koneissa altistuvat myös aurinkoperäiselle säteilylle (solar radiation) . Sellaisella säteilyllä on kumulatiivinen vaikutus. Ajan mittaan lisääntyvät syövän kehittymisen mahdollisuudet, sanovat tutkijat. On mahdollista, että niiden henkilöiden, jotka säännönmukaan altistuvat jonisoivalle säteilylle ( kuten lentolinjojen lentäjät, usein matkustavat tai ne jotka käsittelevät radioaktiivista materiaalia), tulisi käyttää profylaktisesti IP6 (fytiiniä) estämään mahdollisia altistuksen pitkäaikaisseuraamuksia, sanoi Shamsuddin.
Shamsuddinin mukaan IP6 voisi antaa suojavaikutusta myös ydinmateriaalia koskevissa asioissa onnettomuuksissa ja muissa insidensseissä. Olisi myös järkevää käyttää fytiiniä ja inositolia varotoimena ydinonnettomuuden sattuessa tai ns dirty bomb tapauksen yhteydessä, sanoi Shamsuddin.
AACR tutkimuksen tehtävänä on estää ja parantaa syöpä. AACR perustettiin 1907 ja se o maailman vanhin ja lajin ammatillinen järjestö joka on omistautunut syöpätutkimukseen. Jäseninä on 26 000 tutkijaa, terveydenhoitoammattilaisia ja syövästä elossa selvinneitä USA.ssa ja yli 70 muussa maassa. Laaja-alaisesti edistetään kaikin tavoin syövän estämistä, diagnosointia i ja hoitoa. AACR vuosikokouksessa on yli 17 000 osallistujaa päivittämässä uusimmat tulokset. Sen julkaisemat lehdet ovat: Cancer Research; Clinical Cancer Research; Molecular Cancer Therapeutics; Molecular Cancer Research; ja Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. CR.
The Agency for Science, Technology and Research, A*STAR, The Genome Institute of Singapore (GIS) etsivät genomitieteen kautta myös uusia ratkaisuja kansanterveyteen. GIS käsittää: Systems Biology, Stem Cell & Developmental Biology, Cancer Biology & Pharmacology, Human Genetics, Infectious Diseases, Genomic Technologies, Computational & Mathematical Biology).
20/04/2009 12:36
Kommentti. Kuten tästä kävi ilmi, inositoli ja IP6 eivät ole mitään ihmelääkkeitä, vaan järkevää perusravintoa. Niitä kyllä on lääkemuodossakin ja terveyskaupoissa vahvan pitoisuuden valmisteina. Mutta olennaista on että niitä on perusruoassa. Täysjyväruoka, myslilaadut, siemenet, jyvät ovat parhaita lähteitä.Toistaiseksi kun täällä Pohjoismaissa ei niin puhuta mitään IP6:sta kuin inositolistakaan, niin kerron ainakin oman fytiiniruokani.
Omatekoiset myslitkin voi konstruoida siten, että kohottaa fytiinin saantiaan.
Koska tavallista kotimaista viljaa käyttävillä on runsaat fytiinilähteet, otan tässä gluteenittoman dieetin fytiinilähteet esiin.
Esim näin.
(Gluteenivapaa fytiinipitoinen aamupala):
(1) Voi sekottaa hieman seuraavista lähteistä:
Kaupan gluteenivapaata mysliä, tattarihiutaleita, tattariimursketta,
Soijajauhoa, Kaakaopulveria, Fibrex kuituhiutaleita, Husk-kuitua.
Tämän voi saada maukkaaksi lisäämällä vähän sokeria ja sitten hyvää kasvisöljyä ja tippa kahvia tai vettä . Sekoitetaan sen verran että massa kokkaroituu.
Jos haluaa tehdä massasta vaikka ”hiekkaleipiä”, voi lisätä leivinjauhetta, kanelia, vaniljaa ja perunajauhoja ja paistaa uunissa kahvileiviksi. Ne ovat tosi hyviä.
(2)Tietysti tavallinen fytiinilähde on tavallinen hernekeitto ja papumuusi.
Sen voi tehdä sokerittomana, jos on esim diabetesongelmia.
(3) Seesamkakku Halva on fytiinipitoista. Yleensäsesamvalmisteet ovat aika makeitakin kakkuja, erittäin hyviä.
(4) Kaikenlaiset siemenet, mantelit ja pähkinät antavat fytiiniä ja niissä taas ei tarvitse olla sokerilisää.
(5) Suklaa ja kaakao antavat fytiiniä.
måndag 20 april 2009
torsdag 2 april 2009
Tuma , mRNA ja IP6
IP6- muoto on sellainen inositolipolyfosfaattimuoto, joka pääsee pois solusta, mutta näyttää siltä että se on myös mukana tumasta poistumisessa, ja jopa siinä prosessissa missä mRNA saadaan pois tumasta. Tämä ajatus on Cole C.N. et al. asettaneet nettiin 2006 abstraktina ja lisätietoja voi ostaa heidän lähteistään, mitkä on alla mainittu.
LÄHDE: Charles N C et al. Transport of messenger RNA from the nucleus to the cytoplasm
Suomennosta heidän abstraktistaan.
Kaikki molekulaarinen ja makromolekulaarinen liike sytoplasman ja tuman välillä tapahtuu tuma-aukko-kompleksien kautta (nuclear pore complexes, NPCs).Nämä ovat hyvin suuria makromolekulaarisia komplekseja, ainoita kanavia, jotka yhdistävät nuo kaksi eri tilaa: nukleoplasman ja sytoplasman.
mRNA ulosviennissä tumasta tarvitsee avuksi multippelit, hyvin konservoidut proteiinitekijät, jotka kytkevät nukleaarisen pre-mRNA biogeneesin vaiheet mRNA:n tumasta ulos kuljetukseen.
Kypsät mRNP:t ( messenger ribonukleoprotiinit) diffundoituvat transkriptiokohdiltansa näihin tuma-aukko-komplekseihin(NPC) , vaikka jotkut aktiivit geenit ovat asettuneet tuman periferiaan siten, että ne voivat olla interaktiossa fysikaalisestikin NPC-komponettien kanssa.
Kun asianmukaisesti prosessoitu mRNP alkaa translokoitua aukon kautta, jotkut tietyt mRNP-proteiinit poistetaan, mahdollisesti DEAD-box-helikaasi Dbp5:n entsymaattisella vaikutuksella, kun se sitoutuu Nup159 ja Gle 1 komponentteihin, jotka ovat NPC kompleksin sytoplasmisia filamentteja . Ainakin koeputkessa Gle1 ja IP6 ( inositolihexafosfaatti) aktivoivat Dbp5-ATPaasin . Tämä saattaisi merkitä kriittistä spatiaalista säätelyä Dbp5-aktiivisuudelle in vivo olosuhteissa.
Nämä tiedemiehet antavat lisätietoja tutkimuksestaan seuraavissa lähteissä.
doi:10.1016/j.ceb.2006.04.006
Heillä on aiheesta otsikkoja täten:
Assembling an export-competent mRNP
Arrival of mRNPs at the NPC
mRNPs move through the NPC channel by a mechanism distinct from that used by karyopherin-cargo complexes
Dbp5 interacts with the cytoplasmic fibrils of the NPC
The functional consequences of Dbp5's interaction with the cytoplasmic fibrils of the NPC
Is Dbp5 association with the NPC critical for mRNA export?
LÄHDE: Charles N C et al. Transport of messenger RNA from the nucleus to the cytoplasm
Suomennosta heidän abstraktistaan.
Kaikki molekulaarinen ja makromolekulaarinen liike sytoplasman ja tuman välillä tapahtuu tuma-aukko-kompleksien kautta (nuclear pore complexes, NPCs).Nämä ovat hyvin suuria makromolekulaarisia komplekseja, ainoita kanavia, jotka yhdistävät nuo kaksi eri tilaa: nukleoplasman ja sytoplasman.
mRNA ulosviennissä tumasta tarvitsee avuksi multippelit, hyvin konservoidut proteiinitekijät, jotka kytkevät nukleaarisen pre-mRNA biogeneesin vaiheet mRNA:n tumasta ulos kuljetukseen.
Kypsät mRNP:t ( messenger ribonukleoprotiinit) diffundoituvat transkriptiokohdiltansa näihin tuma-aukko-komplekseihin(NPC) , vaikka jotkut aktiivit geenit ovat asettuneet tuman periferiaan siten, että ne voivat olla interaktiossa fysikaalisestikin NPC-komponettien kanssa.
Kun asianmukaisesti prosessoitu mRNP alkaa translokoitua aukon kautta, jotkut tietyt mRNP-proteiinit poistetaan, mahdollisesti DEAD-box-helikaasi Dbp5:n entsymaattisella vaikutuksella, kun se sitoutuu Nup159 ja Gle 1 komponentteihin, jotka ovat NPC kompleksin sytoplasmisia filamentteja . Ainakin koeputkessa Gle1 ja IP6 ( inositolihexafosfaatti) aktivoivat Dbp5-ATPaasin . Tämä saattaisi merkitä kriittistä spatiaalista säätelyä Dbp5-aktiivisuudelle in vivo olosuhteissa.
Nämä tiedemiehet antavat lisätietoja tutkimuksestaan seuraavissa lähteissä.
doi:10.1016/j.ceb.2006.04.006
Heillä on aiheesta otsikkoja täten:
Assembling an export-competent mRNP
Arrival of mRNPs at the NPC
mRNPs move through the NPC channel by a mechanism distinct from that used by karyopherin-cargo complexes
Dbp5 interacts with the cytoplasmic fibrils of the NPC
The functional consequences of Dbp5's interaction with the cytoplasmic fibrils of the NPC
Is Dbp5 association with the NPC critical for mRNA export?
Tuman fosfoinositidisykli
Tuman(nucleus) fosfoinositidi (PI) sykli
LÄHDE:MANZOLI L- et al. Nuclear inositol lipid cycle : A new central intermediary in signal transduction
Italialaiset tutkijat kertovat, että fosfolipidien osuus ja erityisesti polyfosfoinositidien osuus solusignaloinnissa on jo 20 vuoden ajalta yksityiskohtia myöten dokumentoitua. Samassa yhteydessä, että fosfoinositidit(PI) sijoittautuvat kalvorakenteisiin, on myös tuma otettava huomioon, koska silläkin on kalvorakenteita, jotka voivat olla kohtia, missä syntetisoituu ja hydrolysoituu näitä PI-johdannaismuotoja. Inositolilipideille (PI) on havaittu entsyymi PLC fosfolipaasi C) aivan spesifiseksi ja sillä on tärkeä osuus inositoli-lipidi- syklissä.
(inositol lipid cycle).
Useasta tunnetusta PLC-entsyymistä isoformityyppi PLC β1 on erityisen tärkeä, koska sen on raportoitu lokalisoituvna tumaan sen lisäksi, että sitä esiintyy plasmakalvossa.
(nuclear localisation; plasma membrane).
Tämän tutkimusryhmän ja muidenkin laboratoriossa on todettu, että useissa solutyypeissä on olemassa autonomista intranukleaarista inositidisykliä, joissa on sekä konventionellejä lipidikinaaseja että PLC. Sekä stimulaatio että inhibitiotutkimuksissa on käynyt ilmi, että juuri tämä tuman PLC β1 on sellainen PLC-isoformi, joka on avainentsyymi mitogeenien aktivoimassa solukasvussa ja myös differentioitumisessa ( erilaistumisessa).
Nämä löydöt ovat kannustaneet tiedemiehiä luonnehtimnaan tarkemmin tätä entsyymiä
(nuclear PLC β1).
Tätä entsyymi-isoformia β1 on tutkittu mahdollisena kohteena syövänvastaisille lääkeaineille ja ( DAG- generaatiotietä) spesifisen proteiinikinaasi C:n tumaan translokaation indusoijana.
PLC β1 geeni on kartoitettu ja sen poistogeenisyys on määritelty.
Eristetyt tumat osoittivat omaavansa sellaisia lipidikinaaseja, jotka pystyivät fosforyloimaan fosfatidyyli-inositolia(PI) ja fosfatidyyli-inositoli-4-fosfaattia (PIP)
(phosphatidylinositol (PI) kinase = PIK ryhmää; tuote PIP ryhmää)
(phosphatidylinositol 4-phosphate (PIP) kinase =PIPK ryhmää; tuote PIP2 ryhmää)
Mutta sellaisen molekyylin synteesi kuin PIP2 (eli phosphatidylinositol 4,5-phosphate) oli selvästi lisääntynyt vain sellaisessa tumafraktiossa ( eräissä Friend soluissa), jotka olivat terminaalisesti erikoistuneet jo kohti punasoluja.
Toisaalta tämän PIP2 lipidimuodon ja PIP muodon pitoisuudet olivat alentuneet sellaisissa tumissa, joita oli stimuloitu kasvamaan insuliinin kaltaisella kasvutekijällä (IGF-1) ( Tämä solutyyppi oli nimeltään Swiss 3T3 fibroblasteja).
Myöhemmin nämä ja muut tutkijat ovat pystyneet osoittamaan koko fosfoinositidisyklin osallistumista kummankin solutyypin tumiin.
Aihepiiri.
Anticancer research.
Avainsanoja:
Inositol ; Lipids ; Phosphoinositide ; Cell differentiation ; Cell proliferation ; Human ; Target Antineoplastic agent
LÄHDE:MANZOLI L- et al. Nuclear inositol lipid cycle : A new central intermediary in signal transduction
Italialaiset tutkijat kertovat, että fosfolipidien osuus ja erityisesti polyfosfoinositidien osuus solusignaloinnissa on jo 20 vuoden ajalta yksityiskohtia myöten dokumentoitua. Samassa yhteydessä, että fosfoinositidit(PI) sijoittautuvat kalvorakenteisiin, on myös tuma otettava huomioon, koska silläkin on kalvorakenteita, jotka voivat olla kohtia, missä syntetisoituu ja hydrolysoituu näitä PI-johdannaismuotoja. Inositolilipideille (PI) on havaittu entsyymi PLC fosfolipaasi C) aivan spesifiseksi ja sillä on tärkeä osuus inositoli-lipidi- syklissä.
(inositol lipid cycle).
Useasta tunnetusta PLC-entsyymistä isoformityyppi PLC β1 on erityisen tärkeä, koska sen on raportoitu lokalisoituvna tumaan sen lisäksi, että sitä esiintyy plasmakalvossa.
(nuclear localisation; plasma membrane).
Tämän tutkimusryhmän ja muidenkin laboratoriossa on todettu, että useissa solutyypeissä on olemassa autonomista intranukleaarista inositidisykliä, joissa on sekä konventionellejä lipidikinaaseja että PLC. Sekä stimulaatio että inhibitiotutkimuksissa on käynyt ilmi, että juuri tämä tuman PLC β1 on sellainen PLC-isoformi, joka on avainentsyymi mitogeenien aktivoimassa solukasvussa ja myös differentioitumisessa ( erilaistumisessa).
Nämä löydöt ovat kannustaneet tiedemiehiä luonnehtimnaan tarkemmin tätä entsyymiä
(nuclear PLC β1).
Tätä entsyymi-isoformia β1 on tutkittu mahdollisena kohteena syövänvastaisille lääkeaineille ja ( DAG- generaatiotietä) spesifisen proteiinikinaasi C:n tumaan translokaation indusoijana.
PLC β1 geeni on kartoitettu ja sen poistogeenisyys on määritelty.
Eristetyt tumat osoittivat omaavansa sellaisia lipidikinaaseja, jotka pystyivät fosforyloimaan fosfatidyyli-inositolia(PI) ja fosfatidyyli-inositoli-4-fosfaattia (PIP)
(phosphatidylinositol (PI) kinase = PIK ryhmää; tuote PIP ryhmää)
(phosphatidylinositol 4-phosphate (PIP) kinase =PIPK ryhmää; tuote PIP2 ryhmää)
Mutta sellaisen molekyylin synteesi kuin PIP2 (eli phosphatidylinositol 4,5-phosphate) oli selvästi lisääntynyt vain sellaisessa tumafraktiossa ( eräissä Friend soluissa), jotka olivat terminaalisesti erikoistuneet jo kohti punasoluja.
Toisaalta tämän PIP2 lipidimuodon ja PIP muodon pitoisuudet olivat alentuneet sellaisissa tumissa, joita oli stimuloitu kasvamaan insuliinin kaltaisella kasvutekijällä (IGF-1) ( Tämä solutyyppi oli nimeltään Swiss 3T3 fibroblasteja).
Myöhemmin nämä ja muut tutkijat ovat pystyneet osoittamaan koko fosfoinositidisyklin osallistumista kummankin solutyypin tumiin.
Aihepiiri.
Anticancer research.
Avainsanoja:
Inositol ; Lipids ; Phosphoinositide ; Cell differentiation ; Cell proliferation ; Human ; Target Antineoplastic agent
Tuma syntetisoi itse IP3 DAG tietä ?
Tuman kalsiumin signalointi .
Tässä tutkija olettaa ja osoittaa (2008) , että tuma syntetisoi IP3-molekyyliä itse DAG- tietä.
LÄHDE: Klein C, Malviya AN. Mechanism of nuclear calcium signaling by inositol 1,4,5-trisphosphate produced in the nucleus, nuclear located protein kinase C and cyclic AMP-dependent protein kinase. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:1206-26.
Tuman fosfolipaasi C-gamma-1 voi fosforyloitua tuman kalvossa sijaitsevan EGF-reseptorin kautta EGF signaalilla( Epidermaali kasvutekijä ja sen signaalitie).
Ed. artikkelissa mainittu kDa 120 proteiinifraktio on 150 kDa kokoisesta natiivista tumaentsyymistä proteolyyttisesti pilkkoutunut osa.
120 kDa proteiini (joka on tyrosiiniinsa fosforyloitunut), vuorovaikuttaa aktivoituneeseen reseptoriin EGFR , sitoo fosfatidyyli-3-OH-kinaasin kiihdyttäjää ja aktivoi tuman fosfatidyyli-3-OH-kinaasin ja täten pystyy generoimaan tuma alueella diasyyliglyserolia (DAG) vasteena tuman saamalle EGF-signaalille (in vivo).
Näin on keksitty mekanismi, jolla tuma voi tuottaa IP3-molekyyliä.
Mikä on IP3 tehtävä tuman sisällä?
(Calsiumia siirretään kaksivaiheisesti sytoplasamssta nukleoplasmaan)
(1)
Kun tuma täten on generoinut inositoli -1,4,5-trifosfaattia (IP3) , se käy interaktioon sisemmässä tumakalvossa sijaitsevaan IP3R-kohdan kanssa ja sekvestroi, ammentaa itseensä päin kalsiumia nukleoplasmaan tumakalvojen välitilasta.
Nukleaarinen Ins(1,4,5,)P3R fosforyloituu nukleaarisen proteiinikinaasi C.n avulla (nPKC) , joka kiihdyttää reseptori-ligandi-interaktiota, siis kiihdyttää IP3 molekyylin liittymistä tähän reseptoriin IP3R, jolloin kalsiumia alkaa vapautua( kommenttini: säädellysti ja ulkoisista kalsiumpitoisuuksista suojellusti ) tuman sisäpuolelle, nukleoplasmaan.
Entä IP4 osuus?
(2)
Tuman kalsiumin ATPaasi ja IP4R taas sijaitsevat tuman ulkokalvossa ja ne taas kiihdyttävät kalsiumin kuljettamista tuman kalvojen väliseen tilaan joko ATP:sta tai IP4:stä riippuvalla tavalla ja riippuen ulkopuolisista vapaista kalsiumin pitoisuuksista.
Nukleaarista kalsiumATPaasia fosforyloi cAMP.stä riippuva proteiinikinaasi(PK), millä on kalsiuminpumppausta kiihdyttävä aktiivisuus.
(Asiasta saadaan laajempaa hahmotusta, kun tyrosiinifosforylaatiot (TK entsyymeillä) täydentävät tuman kalsiumin säätelyn avainyksikköjen seriinifosforylaatioita.
On osoitusta siitä , että proteolyysi vaikuttaa vahvasti erityisesti tuman kalsiumin homeostaasiin ja yleensäkin signaalitransduktioon).
Kommenttini:
(Pitää muistaa että inositolitumaa ei ilmeisesti synny kehossa, vaan se on ravintoperäinen resursssi tumalle. Miten tuma voisi esim ottaa IP6 ja siitä käsin tehdä Ip3, ilman synteesin suurta tarvetta, sehän olisi myös otettava huomioon. Siinä tapauksessa pitäisi olla IP6 tumaan kuljetusjärjetelmä.)
Tässä tutkija olettaa ja osoittaa (2008) , että tuma syntetisoi IP3-molekyyliä itse DAG- tietä.
LÄHDE: Klein C, Malviya AN. Mechanism of nuclear calcium signaling by inositol 1,4,5-trisphosphate produced in the nucleus, nuclear located protein kinase C and cyclic AMP-dependent protein kinase. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:1206-26.
Tuman fosfolipaasi C-gamma-1 voi fosforyloitua tuman kalvossa sijaitsevan EGF-reseptorin kautta EGF signaalilla( Epidermaali kasvutekijä ja sen signaalitie).
Ed. artikkelissa mainittu kDa 120 proteiinifraktio on 150 kDa kokoisesta natiivista tumaentsyymistä proteolyyttisesti pilkkoutunut osa.
120 kDa proteiini (joka on tyrosiiniinsa fosforyloitunut), vuorovaikuttaa aktivoituneeseen reseptoriin EGFR , sitoo fosfatidyyli-3-OH-kinaasin kiihdyttäjää ja aktivoi tuman fosfatidyyli-3-OH-kinaasin ja täten pystyy generoimaan tuma alueella diasyyliglyserolia (DAG) vasteena tuman saamalle EGF-signaalille (in vivo).
Näin on keksitty mekanismi, jolla tuma voi tuottaa IP3-molekyyliä.
Mikä on IP3 tehtävä tuman sisällä?
(Calsiumia siirretään kaksivaiheisesti sytoplasamssta nukleoplasmaan)
(1)
Kun tuma täten on generoinut inositoli -1,4,5-trifosfaattia (IP3) , se käy interaktioon sisemmässä tumakalvossa sijaitsevaan IP3R-kohdan kanssa ja sekvestroi, ammentaa itseensä päin kalsiumia nukleoplasmaan tumakalvojen välitilasta.
Nukleaarinen Ins(1,4,5,)P3R fosforyloituu nukleaarisen proteiinikinaasi C.n avulla (nPKC) , joka kiihdyttää reseptori-ligandi-interaktiota, siis kiihdyttää IP3 molekyylin liittymistä tähän reseptoriin IP3R, jolloin kalsiumia alkaa vapautua( kommenttini: säädellysti ja ulkoisista kalsiumpitoisuuksista suojellusti ) tuman sisäpuolelle, nukleoplasmaan.
Entä IP4 osuus?
(2)
Tuman kalsiumin ATPaasi ja IP4R taas sijaitsevat tuman ulkokalvossa ja ne taas kiihdyttävät kalsiumin kuljettamista tuman kalvojen väliseen tilaan joko ATP:sta tai IP4:stä riippuvalla tavalla ja riippuen ulkopuolisista vapaista kalsiumin pitoisuuksista.
Nukleaarista kalsiumATPaasia fosforyloi cAMP.stä riippuva proteiinikinaasi(PK), millä on kalsiuminpumppausta kiihdyttävä aktiivisuus.
(Asiasta saadaan laajempaa hahmotusta, kun tyrosiinifosforylaatiot (TK entsyymeillä) täydentävät tuman kalsiumin säätelyn avainyksikköjen seriinifosforylaatioita.
On osoitusta siitä , että proteolyysi vaikuttaa vahvasti erityisesti tuman kalsiumin homeostaasiin ja yleensäkin signaalitransduktioon).
Kommenttini:
(Pitää muistaa että inositolitumaa ei ilmeisesti synny kehossa, vaan se on ravintoperäinen resursssi tumalle. Miten tuma voisi esim ottaa IP6 ja siitä käsin tehdä Ip3, ilman synteesin suurta tarvetta, sehän olisi myös otettava huomioon. Siinä tapauksessa pitäisi olla IP6 tumaan kuljetusjärjetelmä.)
Tuman kalsiumin signalointi
Tuman kalsiumin autonominen signalointi alkaa tarkentua
LÄHDE: Malviya AN, Klein C.Mechanism regulating nuclear calcium signaling. Can J Physiol Pharmacol. 2006 Mar-Apr;84(3-4):403-22
Suomennosta:
Vaikka tuman ulkoinen kalvo ( outer nuclear membrane) on jatkuvassa yhteydessä endoplasmiseen retikulumiin (ER), joka sijaitsee soluliman puolella , se kykenee kuitenkin pitämään tumaa intaktina ja vapaana endoplasmisen retikulumin (ER) kontaminaateista. Ulommat ja sisemmät tumakalvot voidaan puhdistaa vapaiksi ristikontaminaatioista ja kun sitten on tutkittu isoloituja tumia on saatu näyttöä, joka tukee oletusta tuman kalsiumin signaloinnin autonomisesta säätelystä (autonomous regulation of nuclear calcium signaling).
Kaksi kalsiumia kuljettavaa systeemiä sijaitsee tuman ulommassa kalvossa .
Ne ovat:
Täten nämä kaksi tekijää, ATP ja IP4, ovat - ulkoisen kalsiumin pitoisuudesta riippuvalla tavalla- vastuussa tumavaipan kalsium aition täyttämisestä (the nuclear envelope calcium pool).
Tuman IP3R eli Ins(1,4,5) P3R sijaitsee tuman sisäkalvossa ja sen ligandia sitova pinta on suuntautunut nukleoplasmaan päin (nucleoplasm).
Myös ryanodiinireseptori (RyR) sijaitsee sisemmässä tumakalvossa ja sen ligandi cADP-riboosi kehkeytyy tuman sisässä .
Tuman PLCgamma-1 entsyymin proteiinifragmentti 120 kD stimuloituu epidermaalisen kasvutekijän (EGF) nukleaarisella signaloinilla ja samaan aikaan aktivoituu nukleaarisen membraanin reseptori EGFR. Mainittu stimuloitunut entsyymifragmentti vuorovaikuttaa PIKE- entsyymiin, joka on nukleaarinen GTPaasi ja yhdessä ne muodostavat kompleksin PI(3)Kinaasin kanssa ja tämä toimii modulina tumaperäiselle PI3K:lle
LÄHDE: Malviya AN, Klein C.Mechanism regulating nuclear calcium signaling. Can J Physiol Pharmacol. 2006 Mar-Apr;84(3-4):403-22
Suomennosta:
Vaikka tuman ulkoinen kalvo ( outer nuclear membrane) on jatkuvassa yhteydessä endoplasmiseen retikulumiin (ER), joka sijaitsee soluliman puolella , se kykenee kuitenkin pitämään tumaa intaktina ja vapaana endoplasmisen retikulumin (ER) kontaminaateista. Ulommat ja sisemmät tumakalvot voidaan puhdistaa vapaiksi ristikontaminaatioista ja kun sitten on tutkittu isoloituja tumia on saatu näyttöä, joka tukee oletusta tuman kalsiumin signaloinnin autonomisesta säätelystä (autonomous regulation of nuclear calcium signaling).
Kaksi kalsiumia kuljettavaa systeemiä sijaitsee tuman ulommassa kalvossa .
Ne ovat:
- ATP:sta riippuva nukleaarinen kalsium-ATPaasi (an ATP-dependant nuclear Ca(2+)-ATPase)
- IP4- välitteinen IP4R ( an IP4-mediated inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate receptor).
Täten nämä kaksi tekijää, ATP ja IP4, ovat - ulkoisen kalsiumin pitoisuudesta riippuvalla tavalla- vastuussa tumavaipan kalsium aition täyttämisestä (the nuclear envelope calcium pool).
Tuman IP3R eli Ins(1,4,5) P3R sijaitsee tuman sisäkalvossa ja sen ligandia sitova pinta on suuntautunut nukleoplasmaan päin (nucleoplasm).
Myös ryanodiinireseptori (RyR) sijaitsee sisemmässä tumakalvossa ja sen ligandi cADP-riboosi kehkeytyy tuman sisässä .
Tuman PLCgamma-1 entsyymin proteiinifragmentti 120 kD stimuloituu epidermaalisen kasvutekijän (EGF) nukleaarisella signaloinilla ja samaan aikaan aktivoituu nukleaarisen membraanin reseptori EGFR. Mainittu stimuloitunut entsyymifragmentti vuorovaikuttaa PIKE- entsyymiin, joka on nukleaarinen GTPaasi ja yhdessä ne muodostavat kompleksin PI(3)Kinaasin kanssa ja tämä toimii modulina tumaperäiselle PI3K:lle
Tuman IP3R ja kaksi erilaista tuman IP4 R
Tuman IP3 ja IP4 reseptoreista
LÄHDE: Malviya AN.The nuclear inositol 1,4,5-trisphosphate and inositol 1,3,4,5tetrakisphosphate receptors. : Cell Calcium. 1994 Oct;16(4):301-13.
Suomennosta
IP3R sijaitsee tumassa tuman sisemmässä kalvossa ( inner nuclear membrane) . Nukleaarinen IP3R on tunnistettu ja se on 220kD proteiini.
Tuman IP3R on herkkä hepariinille ja se fosforyloituu tuman PKC entsyymillä, mikä lisää IP3 tehoa tuman kalsiumin vapauttamisessa.
On olemassa kaksi IP4-sitovaa kohtaa tuman kuoressa ( envelope) .
Tumaperäinen IP4R on herkkä pH:lle ja pH6,5 on optimaalisen ligandin sitoutumiselle .
Korkea-affiniteettinen IP4R liittyy tuman ulkokalvoon ( outer nuclear membrane) ja se välittää IP4:n avulla tuman kalsiumin ottoa.
Matalan affiniteetin IP4R on identifioitu tuman sisäkalvosta eikä se ollut mukana tässä IP4-välitteisessä- kalsiumin tumaan menossa, joten IP4-reseptorin luonne tässä tuman ulkokalvossa verrattuna reseptoriluonteeseen tuman sisäkalvossa katsottiin olevan jatkotutkimuksia vaativa vuoden 1994 artikkelin mukaan. Saman tutkijan jatkotutkimuksia tulee seuraavassa.
LÄHDE: Malviya AN.The nuclear inositol 1,4,5-trisphosphate and inositol 1,3,4,5tetrakisphosphate receptors. : Cell Calcium. 1994 Oct;16(4):301-13.
Suomennosta
IP3R sijaitsee tumassa tuman sisemmässä kalvossa ( inner nuclear membrane) . Nukleaarinen IP3R on tunnistettu ja se on 220kD proteiini.
Tuman IP3R on herkkä hepariinille ja se fosforyloituu tuman PKC entsyymillä, mikä lisää IP3 tehoa tuman kalsiumin vapauttamisessa.
On olemassa kaksi IP4-sitovaa kohtaa tuman kuoressa ( envelope) .
Tumaperäinen IP4R on herkkä pH:lle ja pH6,5 on optimaalisen ligandin sitoutumiselle .
Korkea-affiniteettinen IP4R liittyy tuman ulkokalvoon ( outer nuclear membrane) ja se välittää IP4:n avulla tuman kalsiumin ottoa.
Matalan affiniteetin IP4R on identifioitu tuman sisäkalvosta eikä se ollut mukana tässä IP4-välitteisessä- kalsiumin tumaan menossa, joten IP4-reseptorin luonne tässä tuman ulkokalvossa verrattuna reseptoriluonteeseen tuman sisäkalvossa katsottiin olevan jatkotutkimuksia vaativa vuoden 1994 artikkelin mukaan. Saman tutkijan jatkotutkimuksia tulee seuraavassa.
IP3R
AIHE IP3R and IP4R, näiden inositolipolyfosfaattien reseptorien epätasapainon relevanssi.
Ensinnäkin IP3R
Nimittäin sanotaan, että mm Alz dementiassa, joka on maailmassa enenevä tauti, toisiolähetin IP3 (Inositoli(1,4,5) trifosfaatti) sitoutumiskohdat(reseptorit, R) vähenevät ( siis IP3R vähenee) ja toisaalta taas IP4R ei vähene, vaan niiden (sitoutumiskohtien) pitoisuus on ennallaan Alz- tautiapotevilla .
Ja molemmat IP3 eli Ins(1,4,5)P3 ) sekä IP4 ( eli Ins(1,3,4,5) P4) vaikuttavat kalsiumin pitoisuuksiin solussa Erään ruotsalainen väitöskirjan mukaan näissä sitoutumiskohdissa tapahtui em epätasainen ilmenemä Alz-taudissa.
Tämä herättää ajatuksen teoreettisten aineenvaihduntateitten ja signaaliteitten jäljittämisen tarpeesta.
Otan tässä vanhempia abstrakteja yleiskäsityksen luomiseksi tästä kalsiumin aineenvaihdunnan säätelymolekyylistä inositolipolyfosfaatista ( IPx).
LÄHDE: Shunichi Miyazaki Inositol trisphosphate receptor (IP3R) mediated spatiotemporal calcium signalling (Japani 2002).
Suomennosta:
Spatiotemporaalinen kalsiumin signalointi (Ca++) sytoplasmassa ymmärretään nykyaikana excitaatioilmiönä ( stimuloivana tekijänä) minkä analogi on elektrinen ärsytys plasmakalvossa.
Monissa solutyypeissä kalsiumjonin ( Ca++) aallot ja kalsiumjoni( Ca++) oskillaatiot välittyvät endoplasmisen retikulumin(ER) kalvossa olevien inositolitrifosfaattireseptorin (IP3R) & kalsiumkanavien kautta positiivisella feed back takaisinsyötöllä sytosolinpuolisen kalsiumjonin ja IP3 signaalivälittäjän indusoidessa kalsiumin(Ca++) vapautumista, mikä kehkeyttää regeneraatioprosessin.
(Endoplasminen verkosto ER on sytoplasmasa olevia kalsiumia varastoivia pikkuorganelleja. Niitä on muitakin pikkurakenteita soluliman puolella).
On tehty paljon edistysaskeleita viime vuosina, kun on analysoitu subsellulaarisen kalsiumjonin-mikrodomaaneja ja tutkittu kalsiumjonin sisäänvirtausteitä (influx), jotka ovat funktionaalisesti kytkeytyneet IP3 sekundäärilähetin indusoimaan kalsiumia vapauttavaan signaaliin. Toisiolähetti IP3 ensisijaisesti lisää solun sisäistä (intracellulaarista) kalsiumpitoisuutta [Ca2+]i.
Kalsiumin signaalit voidaan jäljittää tumaan (nucleus) ja mitokondriaan asti.
Kalsiumin sisäänmeno solun (cell) ulkopuolelta ( extrasellulaariselta puolelta) tekee mahdolliseksi toistuvat kalsiumin vapautumiset tuottamalla lisäkalsiumia, jolla täytetään andoplasmisen retikulumin varastoja ja tästä aiheutuu frekvenssin koodaamat kalsiumsignaalit.
Terminologiaa:
[Ca2+]i =intrasellulaarinen, sytoplasminen kalsiumin pitoisuus ;
[Ca2+]n =intranukleaarinen, nukleoplasminen, tuman sisäinen Ca2+ pitoisuus;
IP3 = inositol 1,4,5-trisphosphate, inositoli (1,4,5) trifosfaatti;
IP3R, IP3 receptori;
IP4, inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate, inositoli(1,3,4,5) tetra-cis-fosfaatti.
IP4R, IP4 receptori
Ensinnäkin IP3R
Nimittäin sanotaan, että mm Alz dementiassa, joka on maailmassa enenevä tauti, toisiolähetin IP3 (Inositoli(1,4,5) trifosfaatti) sitoutumiskohdat(reseptorit, R) vähenevät ( siis IP3R vähenee) ja toisaalta taas IP4R ei vähene, vaan niiden (sitoutumiskohtien) pitoisuus on ennallaan Alz- tautiapotevilla .
Ja molemmat IP3 eli Ins(1,4,5)P3 ) sekä IP4 ( eli Ins(1,3,4,5) P4) vaikuttavat kalsiumin pitoisuuksiin solussa Erään ruotsalainen väitöskirjan mukaan näissä sitoutumiskohdissa tapahtui em epätasainen ilmenemä Alz-taudissa.
Tämä herättää ajatuksen teoreettisten aineenvaihduntateitten ja signaaliteitten jäljittämisen tarpeesta.
Otan tässä vanhempia abstrakteja yleiskäsityksen luomiseksi tästä kalsiumin aineenvaihdunnan säätelymolekyylistä inositolipolyfosfaatista ( IPx).
LÄHDE: Shunichi Miyazaki Inositol trisphosphate receptor (IP3R) mediated spatiotemporal calcium signalling (Japani 2002).
Suomennosta:
Spatiotemporaalinen kalsiumin signalointi (Ca++) sytoplasmassa ymmärretään nykyaikana excitaatioilmiönä ( stimuloivana tekijänä) minkä analogi on elektrinen ärsytys plasmakalvossa.
Monissa solutyypeissä kalsiumjonin ( Ca++) aallot ja kalsiumjoni( Ca++) oskillaatiot välittyvät endoplasmisen retikulumin(ER) kalvossa olevien inositolitrifosfaattireseptorin (IP3R) & kalsiumkanavien kautta positiivisella feed back takaisinsyötöllä sytosolinpuolisen kalsiumjonin ja IP3 signaalivälittäjän indusoidessa kalsiumin(Ca++) vapautumista, mikä kehkeyttää regeneraatioprosessin.
(Endoplasminen verkosto ER on sytoplasmasa olevia kalsiumia varastoivia pikkuorganelleja. Niitä on muitakin pikkurakenteita soluliman puolella).
On tehty paljon edistysaskeleita viime vuosina, kun on analysoitu subsellulaarisen kalsiumjonin-mikrodomaaneja ja tutkittu kalsiumjonin sisäänvirtausteitä (influx), jotka ovat funktionaalisesti kytkeytyneet IP3 sekundäärilähetin indusoimaan kalsiumia vapauttavaan signaaliin. Toisiolähetti IP3 ensisijaisesti lisää solun sisäistä (intracellulaarista) kalsiumpitoisuutta [Ca2+]i.
Kalsiumin signaalit voidaan jäljittää tumaan (nucleus) ja mitokondriaan asti.
Kalsiumin sisäänmeno solun (cell) ulkopuolelta ( extrasellulaariselta puolelta) tekee mahdolliseksi toistuvat kalsiumin vapautumiset tuottamalla lisäkalsiumia, jolla täytetään andoplasmisen retikulumin varastoja ja tästä aiheutuu frekvenssin koodaamat kalsiumsignaalit.
Terminologiaa:
[Ca2+]i =intrasellulaarinen, sytoplasminen kalsiumin pitoisuus ;
[Ca2+]n =intranukleaarinen, nukleoplasminen, tuman sisäinen Ca2+ pitoisuus;
IP3 = inositol 1,4,5-trisphosphate, inositoli (1,4,5) trifosfaatti;
IP3R, IP3 receptori;
IP4, inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate, inositoli(1,3,4,5) tetra-cis-fosfaatti.
IP4R, IP4 receptori
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)