D-Chiro-inositoli ja Myo-inositoli. Pohdittavaksi videofilmi. mI/ DCI epimeroitumisen paradoksista PCOS:ssä

https://www.youtube.com/watch?v=I82OtKb4jtA
Katso myös  monet purkit D- Chiro-inositolia mitä nettikaupoissa myydään.
Naisten hormonipalstoilla on  asiasta myös  : http://www.chiralbalance.com/myo-inositol-d-chiro-inositol/

D-Chiro-inositolimuoto (DCI)
on  inositolien aineenvaihdunnan alueella jokin, ainakin sokeriaineenvaihduntaa,  balansoiva molekyyli, myo-inositolin epimeeri.

Miten D- Chiro-inositoli muoto  muodostuu?
 Onko se hyötytekijä vai haittatekijä?
 Mikä sen funktio on?  ( Netissä  näyttää sillä olevan  iso hyvä  maine)
 Mitkä ovat sen muodostumisen  edellytykset?
 Muodotuuko solun sisällä sitä entsymaattisesti vai tuleeko  sitä  ravinnossa?

• Joissain ravinnoissa on  sitä valmiina ESIM. kurkkuheimoinen  Cucurbita ficifolia: Sisältää  runsaasti   D- Chiro-inositolia.

http://sv.wikipedia.org/wiki/Cucurbita_ficifolia 

• PubMed selvittää tätä kasvia edelleen farmakologisesti, Sen DCI molekyyliä ja synteettistä DCI molekyyliä. .   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24028624

DCI: osoittautuu olevan antioksdanttinen ja   insulinomimeettinen. Se on  edullinen insuliiniherkkyydelle.
Siis  sokeritasapainon kannalta on edullista että   epimeroitumista  DCI muotoon tapahtuu tai että epimeroituminen sinänsä " toimii normaalisti"

(J Pharm Pharmacol. 2013 Oct;65(10):1563-76. doi: 10.1111/jphp.12119. Epub 2013 Aug 5.Cucurbita ficifolia Bouché (Cucurbitaceae) and D-chiro-inositol modulate the redox state and inflammation in 3T3-L1 adipocytes.Fortis-Barrera Á¹, Alarcón-Aguilar FJ, Banderas-Dorantes T, Díaz-Flores M, Román-Ramos R, Cruz M, García-Macedo R.

Obj. Cucurbita ficifolia (characterised by its D chiro inositol (DCI) content) and of synthetic DCI on the redox state, mRNA expression and secretions of proinflammatory cytokines. Additionally, we evaluated the insulin-mimetic action of both treatments by assessing protein kinase B (PKB) activation in 3T3-L1 adipocytes. Methods. Adipocytes were treated with C. ficifolia and synthetic DCI. The redox state was determined by spectrophotometry as changes in the reduced glutathione/oxidised glutathione (GSH/GSSG) ratio, glutathione peroxidase and glutathione reductase activities; H2 O2 levels were measured by flow cytometry. The mRNA expression and the protein level of cytokines were determinate by real-time reverse transcription polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay, respectively. The activation of PKB activation was detected by Western blot.KEY FINDINGS: C.  ficifolia extract and synthetic DCI reduced oxidative stress by decreased H2 O2 levels, increased glutathione peroxidase activity and changes in the GSH/GSSG ratio. Furthermore, DCI decreased the mRNA expression and secretion of tumour necrosis factor-α, interleukin 6 (IL-6) and resistin, while C. ficifolia reduced protein levels of resistin and increased IL-6 levels. Only DCI demonstrated insulin-mimetic action.) CONCLUSIONS: The antioxidant and anti-inflammatory effects of C. ficifolia extract can be explained in part by its DCI content, which modulates the GSH/GSSG ratio and contributes to a reduced proinflammatory state. C. ficifolia and DCI treatments may reduce the disturbances caused by oxidative stress. Additionally, DCI may improve insulin sensitivity through its insulin-mimetic effects. © 2013 Royal Pharmaceutical Society).

• Paradoksaalista tämän epimeraasin alueelta!

• Vuosi 2011. D-CHIRO-INOSITOLIN  PARADOKSI

  D-chiroinositoli/Myo-inositolisuhdetta säätelee  insuliinista riippuvainen epimeraasi. Entsyymin aktiivisuus vaihtelee eri kudoksissa  riippuen näiden kahden molekyylin (DCI ja (mI)  kudokselle spesifisistä   tarpeista. Tutkijat tekivät oletuksen, että  polykystisen  ovariario-oireyhtymää (PCOS)  potevilla  on tuon epimeraasin toiminta olisi kiihtynyttä johtaen paikalliseen myoinositolin vajeeseen, mistä taas seuraa  oosyyttien huonompaa laatua.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21641593 
 Fertil Steril. 2011 Jun 30;95(8):2515-6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.027. Epub 2011 Jun 8

.The D-chiro-inositol paradox in the ovary.

Carlomagno G¹, Unfer V, Roseff S.

The D-chiro-inositol-to-myo-inositol ratio is regulated by an insulin-dependent epimerase. Enzyme activity varies among tissues, likely owing to the specific needs of the two different molecules. We hypothesize that in the ovaries of polycystic ovary syndrome patients, epimerase activity is enhanced, leading to a local myo-inositol deficiency which in turn is responsible for the poor oocyte quality.
Copyright © 2011 American Society for Reproductive Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights

•  Aiemmin on osoitettu, että insuliiniresistenssiin liittyy sellainen epätasapainotila, jossa on samalla  liikaa myo-inositolia (mI)  ja liian vähän  chiro-inositoli (CDI) sekä   M/C epimeraasin vajetta.
• Nyt vuonna 2014  tutkijat osoittavat  päinvastaisen tilanteen merkityksen:

• Alentunut mI/CDI suhde  ja kohonnut M/C  epimeraasiaktiivisuus PCOS-theca soluissa osoittaa  kohonnutta insuliiniherkkyyttä verrattuna kontrolleihin.

Endocr J. 2014;61(2):111-7. Epub 2013 Nov 2. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Heimark D¹, McAllister J, Larner J.

Päivitys  2.2. 2015

Aivojen p42( IP4), ADAP-1 (centaurin alfa 1) tunnistaa IP4 ja PIP3. Apoptoositekijä.

 Aivospesifinen  proteiini ADAP-1, Centaurin alfa1 eli p42(IP4)  on ADP ribosylaatiofaktori  GTPaasi aktivoiva proteiini jolla on duaali PH domaani 1 ja joka kuuluu suureen Arf-GTPaasi aktivoiviin proteiineihin ja ilmenee pääasiallisesti neuronisoluissa.

p42(IP4)  
 toimii kaksoisreseptorina tonnistaen kaksi sekundäärilähettiä:

(1)   liukoisen inositolifosfaatin I(1,3,4,5) tetrakisfosfaatin (IP4)  

ja  (2)  lipidin  PIP3 ( fosfatidyyli-inositoli (3,4,5) trifosfaatin. 

Tässä  artikkelin työssä osoitetaan ensi kertaa, että IP4  sijaitsee mitokondriassa, joita koe-eläimen aivosta ja   IP4:llä transfektoiduista soluista  on eristetty.

Koe-eläimen aivojen mitokondrioista  osoitettiin myös   p42(IP4)-interaktio 2´. 3´- syklisen nukleotidi 3´-fosfodiesteraasin ja alfa-tubuliinin  kanssa . 

Hamsterin ovariaalisoluissa  p42(IP4)  pääasiallisesti assosioitui mitokondrian intermembraanitilaan ja sisäkalvoon. 

Tämä sijainti viittaisi siihen, että p42(IP4):llä on vielä jokin mitokondriaalinen tuntematon funktio. 

Tutkijat keskittyivät selvittämään osallistuisiko p42(IP4)  kalsiumjonien  aiheuttamaan permeabiliteettiin,.   transitioaukkojen avautumiseen , mikä on tärkeä niissä mitokondriaalisissa tapahtumissa jotka johtavat solun programmoituun kuolemaan (apoptosis). 

p42(IP4) yliesiintymä   vähensi merkitsevästi kalsiumjonien retentiossa  kalsiumjonien  kapasiteettia ja vaikutti  viivettä kalsiumin retentioon ( delayed deregulation of calcium)

Täten tutkijat   esittävät, että p42(IP4)  osallistuu  mitokondriassa kalsiumjonien kuljetukseen ja  he ovat sitä mieltä, että  p42(IP4)  edistää kalsiumjonien indusoimaa permeabiliteettia ja transitioaukkojen aukeamista ja täten  destabilisoi mitokondriaa ( joka siten tuhoutuu). 

LÄHDE:  
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ADAP1
J Neurochem.
 2009 Jun;109(6):1701-13. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06089.x. Epub 2009 Apr 4. 

The brain-specific protein, p42(IP4) (ADAP 1) is localized in mitochondria and involved in regulation of mitochondrial Ca2+.

Galvita A¹, Grachev D, Azarashvili T, Baburina Y, Krestinina O, Stricker R, Reiser G.

In brain, p42(IP4) (centaurin-alpha1; recently named ADAP 1, which signifies ADP ribosylation factor GTPase activating protein with dual PH domains 1, within the large family of Arf-GTPase activating proteins) is mainly expressed in neurons.
 p42(IP4) operates as a dual receptor recognising two second messengers, the soluble inositol(1,3,4,5)tetrakisphosphate and the lipid phosphatidylinositol(3,4,5)trisphosphate.
We show here for the first time that p42(IP4) is localized in mitochondria, isolated from rat brain and from cells transfected with p42(IP4).
 In rat brain mitochondria we additionally found interaction of p42(IP4) with 2', 3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase and alpha-tubulin by pull-down binding assay and by immunoprecipitation. In mitochondria from Chinese hamster ovary cells, p42(IP4) is predominantly associated with the intermembrane space and the inner membrane.
 This localization of p42(IP4) indicates that p42(IP4) might have a still unknown mitochondrial function. 
We studied whether p42(IP4) is involved in Ca(2+)-induced permeability transition pore opening, which is important in mitochondrial events leading to programmed cell death. 
We used mouse neuroblastoma cells as a model for the functional studies of p42(IP4) in mitochondria. In mitochondria isolated from p42(IP4)-transfected mouse neuroblastoma cells, over-expression of p42(IP4) significantly decreased Ca(2+) capacity and lag time for Ca(2+) retention. 
Thus, we suggest that p42(IP4) is involved in the regulation of Ca(2+) transport in mitochondria. We propose that p42(IP4) promotes Ca(2+)-induced permeability transition pore opening and thus destabilizes mitochondria.

Päivitys 2.2. 2015 

Centaurin, alfa-1, ADAP-1

http://en.wikipedia.org/wiki/Centaurin,_alpha_1 (Wikipedia)
 Kentauriini alfa 1  on kaksoisreseptori , se tunnistaa IP4 ja   PIP3  molekyylit, joihin se kiinnittyy.
Kentauriini alfa 1 proteiinia  koodaa geeni ADAP1  kromosomissa 7  ihmisellä. Se on moitokondriaalinen ja destabilisoi mitokondrian aiheutaen  apoptoosia.

Centaurin, alpha 1 (kuva netistä)  Päivitys 2.2. 2015

ArfGAP with dual PH domains 1
Available structures PDB Ortholog search: PDBe, RCSB [show]List of PDB id codes
Identifiers
Symbols	ADAP1 ; CENTA1; GCS1L; p42IP4
External IDs	OMIM: 608114 MGI: 2442201 HomoloGene: 55997 GeneCards: ADAP1 Gene

Arf-GAP with dual PH domain-containing protein 1 is a protein that in humans is encoded by the ADAP1 gene.^[1][2]
Centaurin, alpha 1 has been shown to interact with Protein kinase D1,^[3] Nucleolin,^[4] PRKCI,^[3] P110α,^[3] Casein kinase 1, alpha 1^[5][6] and Protein kinase Mζ.^[3]
References (Kts. Wikipediasta)

1. "Entrez Gene: CENTA1 centaurin, alpha 1".
2. Dubois, Thierry; Zemlickova Eva; Howell Steven; Aitken Alastair (Feb 2003). "Centaurin-alpha 1 associates in vitro and in vivo with nucleolin". Biochem. Biophys. Res. Commun. (United States) 301 (2): 502–8. doi:10.1016/S0006-291X(02)03010-3. ISSN 0006-291X. PMID 12565890.

• Whitley P, Gibbard AM, Koumanov F, et al. (2003). "Identification of centaurin-alpha2: a phosphatidylinositide-binding protein present in fat, heart and skeletal muscle.". Eur. J. Cell Biol. 81 (4): 222–30. doi:10.1078/0171-9335-00242. PMID 12018390.
• Reiser G, Bernstein HG (2003). "Neurons and plaques of Alzheimer's disease patients highly express the neuronal membrane docking protein p42IP4/centaurin alpha.". Neuroreport 13 (18): 2417–9. doi:10.1097/01.wnr.0000048005.96487.10. PMID 12499840.
• Venkateswarlu K, Brandom KG, Lawrence JL (2004). "Centaurin-alpha1 is an in vivo phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent GTPase-activating protein for ARF6 that is involved in actin cytoskeleton organization.". J. Biol. Chem. 279 (8): 6205–8. doi:10.1074/jbc.C300482200. PMID 14625293.

Artikkeli biologisten kaksoiskalvojen dynamiikasta

Flippaasit (siirtävät lipidiä sisäänpäin kalvossa) ,
 floppaasit ( siirtävät lipidiä ulospäin kalvossa),
 skramblaasit (sekoittavat  lipidiasymmetrian)
 http://cshperspectives.cshlp.org/content/3/5/a004671.full

Tässä kalvolipidien  asettumisissa  ja kaksoiskalvoissa tapahtuvan translokoitumisen kuvauksessa on vain vähän  mainittu fosfoinositidejä (PI), sillä ne asettuvat solukalvossa  lähelle sytosolista pintaa, jossa niitä voi sytosoliset kinaasit  modifioida.

Tämä artikkeli on  erittäin valaiseva, sillä se antaa käsityksen fosfoinositidein  erilaisuudesta   kaikkien rakenteellisten ja toiminnallisten lipidien joukossa. Ja samalla  aavistaa, miten suuri ongelma  niistä voi kehittyä, sillä  niiden  solun  kalvon sisäpinnoilta sytosoliin ulottuva PI syklin lenkki osallistuu mineraaliaineenvaihduntaan kinaasien ja fosfataasien  käsittelyssä ja JOS  esim fosfaattiyhdisteet alkavat jäykistyä   solun sisätiloissa, niiillä ei ole ulospääsymahdollisuutta, sillä inositolijärjestelmän ahdas portti solusta ulos on vain muutama  syklin molekyylimuoto ( inositoli ja   IP6) ainakin. - ja tietysti  solun saattaminen apoptoosiin signaaliteitse, mikä myös on  PI- syklin molekyyleistä  riippuvaa. Tietysti mitoottisuuskin "normalisoi" fosfaattipitoisuuksia- liika fosfaatti sinänsä voi  triggeröidä  mitoottisuuden suuntaa.(Rehu, föda, gödsel- vaikutus).

Voi myös  ajatella että solun  sytosolisen pinnan kyllästyminen ylirikastetuilla PIP3  molekyyleillä on epäedullista ja itse asiassa  ns. takaperoinen fosfataasi ja PTEN  ovat avainasemassa, jotta  sykli saadaan taas  dynaamiseen muotoon ja tuottamaan  siganaaliaineita, joiden liikkuvuus on  erittäin nopeaa.
Miltei kaikissa  syövissä  mainitaan ongelma  PTEN. - funktiossa.
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18767981

Voi olla että solun sisäpinta vuorautuu bulk PIP3:lla niin että  jokin muu molekyyli, jonka pitäisi päästä floppaasilla pois päin jää  soluun, esim kolesteroli ja lisää cancerogeenisyyttä. Kolesterolin alentaminen onkin ollut yksi anticancerogeeninen  tekijä ja membraanikalvojen plastisuutta edistävä.

Kuten tiedetään,  glukoosiaineenvaihdunnan pitäminen kurissa on eduksi PI-syklille, sillä silloin  inositolia ei pääse vuotamaan pois solusta eikä magnesiumia, mitkä molemmat ovat essentiellisti  tarpeen normaalissa  PI-syklissä.  Jos sykli on normaali, Inositolit  rikastuvat   siten, että  tuottuu  (ylätietä) IP6, joka pääsee sitten  adekvaatisti solusta tarvittaessa pois.

Ceramidienkin täytyy hajota sfingosiiniksi  / salvagetie)   tai  fosforyloituvat  SPP tuoteet) ja  rasvahappoaldehydi.
  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948264
Keramidien aineenvaihdunnasta tiedetään että K-vitamiini avustaa sfingomyeliinin syntymistä ja D-vitamiini taas suuntaa kataboliaa oikeille raiteille. Tästä  enemmän K-vitamiiniblogissa.




Tällainenkin on havaittu: Abeeta  aiheuttaa neurotoksisen glyserofosfokoliinin kertymistä soluun ja tämä kertymä taas voi häiritä PI-sykliä sekundaarisesti.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24465216
these data provide mechanistic insight into how specific disruptions in phosphocholine second messenger metabolism associated with Alzheimer's disease may trigger larger network-wide disruptions in ceramide and phosphoinositide second messenger biosynthesis and signaling which have been previously implicated in disease progression.
-- Tästä huomaa että AD taudin hoito täytyy räätälöidä kokoon  kuin palapeli, eikä mikään yhden pillerin hoitokaava voi olla koskaan ratkaisuna näinkin  suuren  verkkohäiriön  korjaamisessa.  Mutta ennen kaikkea  on tärkeää hankkia tietoa kalvolipidien  aineenvaihdunnallisesta kartasta.Siinä on monta yksityiskohtaa, joihin voi vaikuttaa. 

Etsin fytiinin ja sappihappojen vuorovaikutusta

Eräässä artikkelissa mainittiin, että fytiini ja taurokoolihappo suolistossa  auttavat  poistattamaan kolesteroliaineenvaihdunnan jätteitä kehosta.
 Tämä funktio taas on  anticancerogeeninen kokonaisvaikutukseltaan.
(Tässä artikkelissa ei mainitaa fytiini sanaa, mutta tauriini esiintyy  konjugoituneessa sappihapossa taurokolaatissa.(TC)  

BILE-SALT liposome
LÄHDE: 
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24960448

J Liposome Res. 2015 Mar;25(1):58-66. doi: 10.3109/08982104.2014.928888. Epub 2014 Jun 24.Kinetic and equilibrium studies of bile salt-liposome interactions.

Yang L¹, Feng F, Paul Fawcett J, Tucker IG.

TIIVISTELMÄSTÄ
 Tutkimus on osoittanut, että  altistus sappihappojen  submiselläärisille  pitoisuuksille kohottaa lipidikaksoikerroksen permeabiliteettia ( läpäisevyyttä) ajasta riippuvasti.

Tässä tutkimuksessa käytettiin  soijalesitiini (PC) liposomeja ja submisellaarisia pitoisuuksia seuraavia sappihappoja : kolaatti (C), deoxykolaatti (DC), 12- monoketo-kolaatti (MKC) tai  taurokolaatti (TC), puskurina oli pH 7.2 puskuri : Kalvon fluiditeetti  ja   negatiivinen zeta-potentiaali  kasvoivat  siinä järjestyksessä  kuin  sappihappo -liposomi- 7.2 pH puskuri-  jakaantumisvakiot (MKCDC)

Abstract
Research has suggested that exposure to sub-micellar concentrations of bile salts (BS) increases the permeability of lipid bilayers in a time-dependent manner.
 In this study, incubation of soy phosphatidylcholine small unilamellar vesicles (liposomes) with sub-micellar concentrations of cholate (C), deoxycholate (DC), 12-monoketocholate (MKC) or taurocholate (TC) in pH 7.2 buffer increased membrane fluidity and negative zeta potential in the order of increasing BS liposome-pH 7.2 buffer distribution coefficients (MKCDC)

Eräällä ditiniitille herkällä  fuoresoivalla lipidillä, Kefaliinijohdannaisella (NED-PE) merkattiin liposomin molemmat  kalvot  kalvopermeabiliteetin selvittelyssä ja tasapainotetiin  sappihapoilla. Jatkuvassa ditioniittialtistuksessa fluoresenssi oli bifaasinen: nopea alkuvaste ja hidas  sekundäärivaste. Kalvopermeabiliteetti ditioniitille, mitattuna sekundäärifaasissa, kohosi järjestyksessä  MKC

In liposomes labeled with the dithionite-sensitive fluorescent lipid N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)phosphatidylethanolamine (NBD-PE) in both leaflets and equilibrated with sub-micellar concentrations of BS, fluorescence decline during continuous exposure to dithionite was biphasic involving a rapid initial phase followed by a slower second phase. Membrane permeability to dithionite as measured by the rate of the second phase increased in the order control.

 Jos  vain liposomin sisälehti  oli merkattu NED-PE:llä  ja oli inkuboitu samoissa  C, DC ja MKC pitoisuuksissa , kalvopermeabiliteetti ditioniitille nousi aluksi nopeasti  järjestyksessä MKCflopia

 In liposomes labeled with NBD-PE in the inner leaflet only and incubated with the same concentrations of C, DC and MKC, membrane permeability to dithionite initially increased very rapidly in the order MKC < C  flip-flop.

 Mutta jos liposomit oli inkuboitu taurokolaatin (TC)  kanssa, kalvojen permeabliteeti  oli vain hivenen noussut ja fluoresenssin kato johtui pääasiallisesti  NED-PE flip-flopista.

 For liposomes incubated with TC, membrane permeability to dithionite was only slightly increased and the decline in fluorescence was mainly the result of NBD-PE flip-flop.

 Tloksesta selkenee, että sappihapot  asettuvat interaktioon lipidikaksoiskerrosten kanssa ajasta riippuvalla tavalla, mikä on erilainen konjugoiduille ja konjugoitumattomille sappihapoille.
Monoketokolaatti (MKC)  näyttää aiheuttavan vähiten liposomaalista  kalvohäiriötä 
 Mutta jos huomioidaan MKC- pitoisuus liposomeissa, MKC on itseasiassa kaikkein  eniten  kalvoa rikkova.

 These results provide evidence that BS interact with lipid bilayers in a time-dependent manner that is different for conjugated and unconjugated BS. ,
MKC appears to cause least disturbance to liposomal membranes but, when the actual MKC concentration in liposomes is taken into account, MKC is actually the most disruptive.

KEYWORDS:Bile salts; distribution coefficient; dithionite; liposomes; membrane fluidity; membrane permeability

Päivitys: 3.2. 2015  

• Artikkeli vuodelta 2005 koe-eläintutkimuksesta:

   LÄHDE:J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2005 Dec;89(11-12):373-8.Effect of sodium phytate supplementation on fat digestion and cholesterol metabolism in female rats.Yuangklang C¹, Wensing T, Lemmens AG, Jittakhot S, Beynen AC.

  Tutkittiin naarasrotilta  natrium-fytaatti-lisän  vaikutusta rasvan sulatukseen ja kolesterolin aineenvaihduntaan.
•  Koeputkitutkimusten perusteella fytaatti kohottaa sappihappojen liukoisuutta. Tästä tehtiin hypoteesi,  että fytiinin syöttö voisi alentaa ulosteeseen erittyvää sappihappimäärää, kohottaa rasvan sulavuutta ja nostaa seerumin kolesterolipitoisuutta.   Mitä havaittiin?
• .The effects of sodium phytate supplementation on fat digestion and cholesterol metabolism were investigated in female rats. On the basis of an in vitro experiment showing that phytate raised the solubility of bile acids, it was predicted that phytate feeding would depress faecal bile acid excretion, raise apparent fat digestibility and elevate serum cholesterol concentrations  
  
  Kokeelliset dieetit olivat joko ilman natriumfytaattia tai sen kera ja joko kolesterolittomia tai kolesterolipitoisia. Kalsiumpitoisuudet olivat normaaleita.
   Syötettäessä kolesterolipitoista ja natriumfytaattipitoista  rehua, kohosi fekaali sappihappojen eritys, mutta  eihavaittu  vaikutusta rasvojen sulavuuteen.
   Syötettäessä kolesterolitonta dieettiä fytaatti ei vaikuttanut niin rasvan sulavuuteen kuin  ei myöskään sappihappojen eritykseen.
  Kun natriumfytaattia kuului  kolesterolipitoiseen dieettiin, nousi seerumin kolesterolipitoisuudet, mutta maksan kolesterolipitoisuudet alenivat.
  Täten in vivo  tulokset eivät pidä yhtä in vitro-observaatioitten kanssa
  Sekä fytiini että kolesteroliruokinta vaikutti mineraali ja hivenaineaineenvaihduntaan.
  Maksan sinkkipitoisuus nousi fytiiniä syötettäessä.
   Kolesterolin  syömisestä väheni maksan kuparin, raudan ja sinkin pitoisuudet.
  Sekä fytiinin että kolesterolin syöttö vähensi  kalsiumin, magnesiumin ja fosforin imeytymistä.
  
  
  The experimental diets with or without sodium phytate were either cholesterol-free or cholesterol-rich and had a normal calcium concentration.
   Rats fed on the cholesterol-rich diet with sodium phytate showed enhanced faecal bile acid excretion, but there was no effect on fat digestibility.
   In rats fed the cholesterol-free diets, phytate did neither affect fat digestion nor bile acid excretion. Sodium phytate inclusion in the cholesterol-rich diet raised serum cholesterol concentrations, but reduced liver cholesterol concentration. Thus, the in vivo data do not agree with the in vitro observations. Both phytate and cholesterol feeding influenced mineral and trace element metabolism. Liver zinc concentrations were raised by phytate feeding. Cholesterol consumption reduced hepatic concentrations of copper, iron and zinc. Both phytate and cholesterol feeding reduced the apparent absorption of calcium, magnesium and phosphorus.
  Päivitys 3.2. 2015 

 

Kollega joka leipoo tavallista ruokaleipää kirjoittanut hienon artikkelin

http://www.lakartidningen.se/Aktuellt/Kultur/Kronika/2014/07/Om-surdeg-evidens-och-klinisk-intuition/

Minun leiväntekoni  tai "alternatiivin" tekotapani on tosiaan  aivan päinvastainen.

Ensinnäkin varon tekemästä mitään samankaltaista pitkiä aikoja, koska jokainen pitkäaikaisleivän vastike johtaa jollain tavalla vinoon  voinnissa.

Toiseksi koetan välttää hiivaa ja myös leivinjauhetta  mahdollisuuksien mukaan, että saisin kokonaista fytiiniä (IP6 muotoa) ravinnossa ja toisaalta en  natriumia (Na+)  liikaa  ja muita  verenpaineeseen vaikuttavia inkredienssejä, jota soodasta tulee.

Kolmanneksi ostan joskus valmiin leivän sellaiselta firmalta, jonka leivästä ei ole tullut hankaluuksia esim yhden viikon käytön yhteydessä- mutta korkeintaan käytän yhden viikon sellaista leipää ja sitten pidän taukoa ja vaihdan johonkin toiseen  alternatiiviin.  Tuollaiset   hyvät leivät kuten gluteeniton quinoaleipä Sport, on myös hintavaa verrattuna tavalliseen ruokaleipään, joka on samaa painoa. .Mutta oikein hyvää.

Välillä teen  niitä vohveleita, joihin ei tarvitse niin hiivaa kuin  natriumbikarbonaattiakaan.

Sitten  voi käyttää tavallisia riisikeksejä ja proteiiniksi  käyttää jotain lihaa tai tuorejuustoa tai munaa.

Silloin tällöin  kuten tänään katson jonkin  makean tuotteen, joka antaa  samalla koko  päivän energian: tänään olen nauttinut  Dark et Delicious Almondy  Swedish Tårta kakun, jossa on 440 g  materiaalia ja sen energia on  korkea   440 kcal/ 100 g,  siis  saan tästä korkea-energistä  ruokaa,  1848 kcal.   tälle vuorokaudelle, joten ei tarvitse pinnistää mitään erityistä muuta  ruokalistaa.  Helteen takia voi sitten  keskittyä siihen nesteeseen.
Kakussa on  hyvän maun lisäksi  4,2 x11 g proteiinia,  46,2 g. Hiilihydraattia  30 x 4,2 = 126 g ja rasvaa  4,2 x 30 g  126 g. 
Tällaisen rasvavoittoisen päivän  silloin tällöin  pidän joskus vastapainona   vähärasvaisille päiville.
Rasvassa on myös  kaakaovoita, kasvisrasvoja.  manteleita, ym korkea-energistä. . ja  varmasti inositoliyhdisteitä.  Korkea energia  auttaa myös  näin kuumalla että glykogeenin muodostus sitoo nestettäkin paremmin kehoon.

Tällaisen  sallin silloin tällöin, sillä  siihenkin kuuluu  aineita, joita  pitäisi  käyttää vain vähän:  biogeenisistä amineista rikkaita aineksia, kuten suklaa.  Mutta suklaa toisaalta antaa magnesiumia ja kaliumia, joista  minulla on   vuosien varrella (trendi)  näyttänyt olevan taipumusta   vajeeseen,. pitoisuuksien alakanttiin.

Yksinkertainen perusleipä on myös riisipannukakku.
Ensin keitän kattilallisen riisiä ja sitten  sekoitan  keitettyyn riisiin   10:1 , pinen osan  vähän maissijauhoa, keltaista polentaa.  Sitten  mutama kanamuna taikinaan  ja öljyä ja hieman suolaa ja paistan uunissa piirakaksi. Se on hyvää. Sitä söin alkuvuodet kun aloitin pitää keliakiadieettiä 1981.
 Jos  sietää laktoosia ja maitoa, voi taikinaan laittaa ns. laktoositonta maitoa myös. Jos sietää tavallista sokeria , voi  pannukakun päälle ripotella sokeria Aluksi voi olla  sokerin sietokin heikkoa.

Yhteenveto:
 Tässä  olen kuvannut  gluteenitonta, ( ilman kauraa, ilman vehnätärkkelystä) valmistettua leipää, jossa on fytiinipitoisuus korkea,   eli fytaaseja sisältävää hiivaa en ole käyttänyt,
ja natriumpitoisuus matala ( leivinjauheen välttö). 
Myös ruokasuolapitoisuuden katson mahdollisimman vähäiseksi, mutta en olemattomaksi.
Päivitys 3.2. 2015

PTEN proteiini, 403 aminohappoa

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAD13528.1

Katson PTEN proteiinin aminohapot, onko siinä jotain erityistä piirrettä:
Aromaattiset aminohapot: yhteens-ä 10,2%
Tyrosiinia näyttää olevan  5%-, yhtä paljon fenylalaniinia 5 %. , tryptofaania vain  0.2%
 Haaralliset aminohapot:  2,7% isoleusiinia, leusiinia 6,5 %, valiinia 5%, BCAA  14,2%
Rikkipitoisia aminohappoja m ja c:  2% ja 2,5% eli yhteensä 4.5 %
Seriiniä ja threoniinia ( OH ryhmän sisältäviä) 5% ja 4,7% siis 9,7 %
Aspartaattia ja asparagiinia  7,7% ja 5,5% eli 13,2 %
Glutamaattia ja glutamiinia 6,7% ja 3%, yhteensä9,7%
Glysiiniä 3,5%, Alaniinia 4,2%, Proliinia 4,7%
Lysiiniä 6,9, Arginiinia  5%, Histidiiniä 3,2 %
Kahdeksaa essentielliä (F, L, I, V, T, M, W , K) 32.8% jos katsotaan tähän joukkoon vielä histidiini ja  arginiini, 41%.  Rakenbteessa  herättää huomiota  muutama  essentiellin aminohapon pitkä jakso sekä  tyrosiinin pätkä. Ne voivat kompromittoida proteiinisynteesiä.

1 mtaiikeivs rnkrryqedg fdldltyiyp niiamgfpae rlegvyrnni ddvvrfldsk 

 61 hknhykiynl caerhydtak fncrvaqypf edhnppqlel ikpfcedldq wlseddnhva 

121 aihckagkgr tgvmicayll hrgkflkaqe aldfygevrt rdkkgvtips qrryvyyysy 

181 llknhldyrp vallfhkmmf etipmfsggt cnpqfvvcql kvkiyssnsg ptrredkfmy 

 241 fefpqplpvc gdikveffhk qnkmlkkdkm fhfwvntffi pgpeetsekv engslcdqei 

301 dsicsierad ndkeylvltl tkndldkank dkanryfspn fkvklyftkt veepsnpeas 

361 sstsvtpdvs dnepdhyrys dttdsdpene pfdedqhtqi tkv

 

Research

PTEN regulation:

Acidic Lipids: PTEN has an N-terminal PI(4,5)P2 binding motif that appears to be responsible for much of the preference of the phosphatase for PIP3 substrate molecules that are present in acidic membranes rich in PI(4,5)P2, such as the plasma membrane of most cells Walker et al, 2004
Phosphorylation: PTEN has at least 2 clusters of serine and threonine phosphorylation sites that can regulate PTEN activity and stability. We are currently interested in the functions of a pair of sites, Thr366 and Ser370, that are phosphorylated by GSK3 and CK2 respectively. Maccario et al, 2007, Leslie et al, 2007
Oxidation: As a member of the Protein Tyrosine Phosphatase superfamily, the catalytic mechanism of PTEN relies upon a reactive active site cysteine nucleophile that is sensitive to oxidation. Many cellular stimuli that activate PI3K, such as many growth factors, also stimulate the production of reactive oxygen species that oxidise and therefore inactivate a fraction of the cellular PTEN and contribute to the accumulation of PIP3 and the activation of downstream signalling. We are currently trying to study the significance of this regulatory mechanism in different PTEN regulated processes. Leslie et al, 2003, Leslie, 2006, Ross et al, 2007
Ubiquitination: PTEN is both poly-ubiquitinated and mono-ubiquitinated, seeming to control PTEN stability and nucleo-cytoplasmic shuttling respectively. We have recently found that either poly- or mono-ubiquitination of PTEN inhibits its activity in vitro. Additionally, PTEN ubiquitination can be stimulated by hyperosmotic stress, correlating with large increases in the levels of its substrate PIP3. We are now keen to investigate whether this apparent mechanism by which PTEN activity can be turned off in response to the extracellular environment is a widespread and more generally significant process, with potential importance during tumorigenesis. Maccario et al, 2010.

 

PTEN geeni- olisiko PTEN funktio vain tämän geenin varassa?... PTEN- onkogeeni

Select item 5728 PTEN ID: 5728

phosphatase and tensin homolog [Homo sapiens (human)]

Chromosome 10, NC_000010.11 (87863438..87970345)

10q23del, BZS, CWS1, DEC, GLM2, MHAM, MMAC11, TEP1, PTEN

• PTEN Onkogeeni http://www.nature.com/onc/journal/v27/n41/full/onc2008243a.html

Inositidiaineenvaihdunnan ongelmallinen ydinentsyymi PI3K

Mol Cell Biol. 2014 Jul 21. pii: MCB.00920-14. [Epub ahead of print]

Uncovering the PI3Ksome: 

 Phosphoinositide 3-kinases and Counteracting PTEN 

Form a Signaling Complex with Intrinsic Regulatory Properties.

Conche C¹, Sauer K². Author information

Tiivistelmä, Abstract

•  Fosfoinositidi(PI) lipidin PIP3 tuotanto  luokan I  PI3K entsyymeillä on pääasiallinen signalointimekanismi, minkä  säätelyn suistuminen osaltaan vaikuttaa vakavia tauteja mm syöpää. 

Production of the phosphoinositide lipid PIP₃ by class I PI3Ks is a major signaling mechanism whose deregulation contributes to serious diseases including cancer.

•  Uudet löydöt osoittavat, että tyrosiinikinaasireseptorin osallistuminen  johtaa  PI3K hetero-oligomeerien kompleksin kokoontumiseen, jossa PI3Kalfa ensin aktivoi PI3Kbeetan ja sitten PI3K katalyyttinen aktiivisuus edistää PIP3:n rekrytoimista ja aktivaatiota  ja  poistaa  vastavaikutuksen, jonka   PTEN tuumori suppressori tekee. 

 New findings suggest that tyrosine kinase receptor engagement results in the assembly of hetero-oligomeric PI3K complexes in which PI3Kα first activates PI3Kβ,
and PI3K catalytic activity then promotes recruitment and activation
 of the PIP₃-removing tumor suppressor PTEN.

• Näin PIP3 tuotanto  on hienosäädeltyä sisäsääteisen  PI3K-somin muodostumisella. 

Thus, PIP₃ production is fine-tuned through formation of an intrinsically regulated 'PI3Ksome'.
Copyright © 2014, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.


 LISÄSELITYSTÄ PTEN osuudesta:

J Mol Cell Cardiol. 2004 Aug;37(2):449-71.

The role of phosphoinositide-3 kinase and PTEN in cardiovascular physiology and disease.

Oudit GY¹, Sun H, Kerfant BG, Crackower MA, Penninger JM, Backx PH.

Author information

Abstract

Phosphoinositide-3 kinases (PI3Ks) are a family of evolutionary conserved lipid kinases that mediate many cellular responses in both physiologic and pathophysiologic states. Class I PI3K can be activated by either receptor tyrosine kinase (RTK)/cytokine receptor activation (class I(A)) or G-protein-coupled receptors (GPCR) (class I(B)). Once activated PI3Ks generate phosphatidylinositols (PtdIns) (3,4,5)P(3) leading to the recruitment and activation of Akt/protein kinase B (PKB), PDK1 and monomeric G-proteins (e.g. Rac-GTPases), which then activate a range of downstream targets including glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta), mammalian target of rapamycin (mTOR), p70S6 kinase, endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and several anti-apoptotic effectors. Class I(A) (PI3Kalpha, beta and delta) and class I(B) (PI3Kgamma) PI3Ks mediate distinct phenotypes in the heart and under negative control by the 3'-lipid phosphatase, phosphatase and tensin homolog on chromosome ten (PTEN) which dephosphorylate PtdIns(3,4,5)P(3) into PtdIns(4,5)P(2). PI3Kalpha, gamma and PTEN are expressed in cardiomyocytes, fibroblasts, endothelial cells and vascular smooth muscle cells where they modulate cell survival/apoptosis, hypertrophy, contractility, metabolism and mechanotransduction.
Several transgenic and knockout models support a fundamental role of PI3K/PTEN signaling in the regulation of myocardial contractility and hypertrophy. Consequently the PI3K/PTEN signaling pathways are involved in a wide variety of diseases including cardiac hypertrophy, heart failure, preconditioning and hypertension. In this review, we discuss the biochemistry and molecular biology of PI3K (class I isoforms) and PTEN and their critical role in cardiovascular physiology and diseases.

Siis  PI3K tuottaa - nyrkkisääntönä-   PIP3  bulk ainesta ja metabolisia seikkoja
PTEN  koettaa  tehdä siitä  soveliasta  PIP2muotoa , joka olisi edullisessa muodossa PI(45)P, ja siitä saataisiin IP3 signaalisysteemiin tärkeää kalsiumia herisyttävää  funktioille olennaista ainetta.

Jollain tavalla tässä  vaikutata kuin PTEN hommat olisivat hyvin heikoilla kantimilla ottaen huomioon, miten helposti  kinaasit tekevät  bulk-lipidiä.

Miten PTEN on  genomissa niin pienillä kantimilla??? Mikä ihme tässä on?
 http://europepmc.org/abstract/med/9582022

Yllättävä havainto( siis minulle itselleni): MIPP omaa duaalifunktion

MIPP entsyymi ei ole ainoastaan sytosolinen inositolipolyfosfaattien fosfataasi, vaan se  voi tehdä fosfataasitehtävää myös  glukoosiaineenvaihdunnan puolella! ( Siis solun sisällä voi ilmetä IP3  ja Ca++ nousua ja  ATP nousua samalla  MIPP vaikutuksesta, mikä  voi nostaa  IPx molekyylit  kynnyksen yli  korkeitten  fosfaattien tielle ohi IP4-haaran. Loogista).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Inositol+phosphate+2-phosphatase+%2C+MIPP
Tähän asiaan törmäsin kun etsin inositolin 2- aseman fosfataasia.

LÄHDE:

Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Apr 22;105(16):5998-6003. doi: 10.1073/pnas.0710980105. Epub 2008 Apr 14.Dephosphorylation of 2,3-bisphosphoglycerate by MIPP expands the regulatory capacity of the Rapoport-Luebering glycolytic shunt.

Cho J¹, King JS, Qian X, Harwood AJ, Shears SB.

Author information

Abstract

The Rapoport-Luebering glycolytic bypass comprises evolutionarily conserved reactions that generate and dephosphorylate 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG). For >30 years, these reactions have been considered the responsibility of a single enzyme, the 2,3-BPG synthase/2-phosphatase (BPGM). Here, we show that Dictyostelium, birds, and mammals contain an additional 2,3-BPG phosphatase that, unlike BPGM, removes the 3-phosphate. This discovery reveals that the glycolytic pathway can bypass the formation of 3-phosphoglycerate, which is a precursor for serine biosynthesis and an activator of AMP-activated protein kinase
. Our 2,3-BPG phosphatase activity is encoded by the previously identified gene for multiple inositol polyphosphate phosphatase (MIPP1), which we now show to have dual substrate specificity. By genetically manipulating Mipp1 expression in Dictyostelium, we demonstrated that this enzyme provides physiologically relevant regulation of cellular 2,3-BPG content.

Mammalian erythrocytes possess the highest content of 2,3-BPG, which controls oxygen binding to hemoglobin. We determined that total MIPP1 activity in erythrocytes at 37 degrees C is 0.6 mmol 2,3-BPG hydrolyzed per liter of cells per h, matching previously published estimates of the phosphatase activity of BPGM.
MIPP1 is active at 4 degrees C, revealing a clinically significant contribution to 2,3-BPG loss during the storage of erythrocytes for transfusion. Hydrolysis of 2,3-BPG by human MIPP1 is sensitive to physiologic alkalosis; activity decreases 50% when pH rises from 7.0 to 7.4. This phenomenon provides a homeostatic mechanism for elevating 2,3-BPG levels, thereby enhancing oxygen release to tissues. Our data indicate greater biological significance of the Rapoport-Luebering shunt than previously considered.

 http://metacyc.org/META/new-image?type=PATHWAY&object=PWY-6405

Myo-inositoli - ja scyllo-inositoli-penta-cis- fosfaattien (IP5) rakenteellinen- ja funktionaalinen- eroavuus Merkitys PTEN - entsyymin hienosäätöön.

Chembiochem. 2006 Jul;7(7):1114-22. scyllo-inositol pentakisphosphate as an analogue of myo-inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate: chemical synthesis, physicochemistry and biological applications.

Riley AM¹, Trusselle M, Kuad P, Borkovec M, Cho J, Choi JH, Qian X, Shears SB, Spiess B, Potter BV.

Author information

Abstract

myo-Inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate (Ins(1,3,4,5,6)P(5)), an inositol polyphosphate of emerging significance in cellular signalling, and its C-2 epimer scyllo-inositol pentakisphosphate (scyllo-InsP(5)) were synthesised from the same myo-inositol-based precursor. Potentiometric and NMR titrations show that both pentakisphosphates undergo a conformational ring-flip at higher pH, beginning at pH 8 for scyllo-InsP(5) and pH 9 for Ins(1,3,4,5,6)P(5). Over the physiological pH range, however, the conformation of the inositol rings and the microprotonation patterns of the phosphate groups in Ins(1,3,4,5,6)P(5) and scyllo-InsP(5) are similar. Thus, scyllo-InsP(5) should be a useful tool for identifying biologically relevant actions of Ins(1,3,4,5,6)P(5), mediated by specific binding sites, and distinguishing them from nonspecific electrostatic effects. We also demonstrate that, although scyllo-InsP(5) and Ins(1,3,4,5,6)P(5) are both hydrolysed by multiple inositol polyphosphate phosphatase (MINPP), scyllo-InsP(5) is not dephosphorylated by PTEN or phosphorylated by Ins(1,3,4,5,6)P(5) 2-kinases. This finding both reinforces the value of scyllo-InsP(5) as a biological control and shows that the axial 2-OH group of Ins(1,3,4,5,6)P(5) plays a part in substrate recognition by PTEN and the Ins(1,3,4,5,6)P(5) 2-kinases.

Katso artikkeliin kuuluvaa  kuvaa: näistä IP5 molekyyleistä.
 Myo-inositolipohjainen IP5 omaa aksiaalisen C(2) OH ryhmän mutta  scyllo-inositolissa  C(2) on eqvatoriaalinen   eikä pysty tunnistamaan PTEN  eikä C(2) kinaaseja. 

Scheme 1

Structures of myo-inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate (Ins(1,3,4,5,6)P₅, 1) and scyllo-inositol pentakisphosphate (scyllo-InsP₅, 2).

Joten   riittävä scyllo-inostiolimuodon  muodostuminen vaikuttaa solun PTEN- signaloitumisjärjestelmän hienosäätöä. .  PTEN on tärkeä entsyymi, jonka  säätelyn tulisi olla  hallittu.


PTEN (engl. Phosphatase and Tensin homolog, suom. fosfataasi- ja tensiinihomologi) on ihmisen geeni, joka kuuluu kasvunrajoitegeeneihin. Se sijaitsee kromosomissa 10q23.3. Geeniä vastaava PTEN-proteiinia on olemassa lähes kaikissa ihmiskehon kudoksissa. Geenin tuote toimii fosfataasientsyymeihin kuuluvana fosfodiesteraasina.
PTEN-geenin mutaatioita ja deleetioita on havaittu useissa syöpäkasvaimissa, esimerkiksi glioblastoomassa, eturauhassyövässä ja rintasyövässä. Geenin inaktivaatio johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon ja vähentyneeseen solukuolemaan. Mutaatio PTEN-geenissä lisää alttiutta sairastua harvinaiseen Cowdenin oireyhtymään.

Tieto vuodelta 1977: myo ja scyllo-inositolin interkonversio koe-eläinaivossa. neo-inositolin muodostuminen.

Biochem Biophys Res Commun. 1977 Jul 11;77(1):340-6. Interconversion of myo- and scyllo-inositol with simultaneous formation of neo-inositol by an NADP+ dependent epimerase from bovine brain.

Hipps PP, Holland WH, Sherman WR.

M/C- epimeraasi( myo-inositoli/Chiro-inositoliepimeraasi) Insuliiniherkkyys.ja insuliiniresistenssi

  Myoinositolin epimeroituminen D-chiro-inositolimuotoon lisää insuliiniherkkyyttä. 

Endocr J. 2014;61(2):111-7. Epub 2013 Nov 2. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls.

Heimark D¹, McAllister J, Larner J.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että  insuliiniresistenssiin liittyy  sellainen inositoliepätasapaino, missä ilmenee  liikaa myo-inositolia ( mI) ja samalla on  vajetta  D-chiro-inositolista  ja  M/C epimeraasista. 

Previous studies from our and other labs have shown
 that insulin resistance is associated with an inositol imbalance of excess myo-inositol and deficient chiro-inositol together with a deficiency of myo-inositol to chiro-inositol epimerase in vivo and in vitro...

Insuliinisensitiivisyydessä on päinvastainen tilanne: .M/ C suhde on alentunut ja M/C epimeraasin toiminta kiihtynyt.
 Tästä ääritapaus esimerkki on PCOS- tauti.

Luonnollisesti on olemassa näiden epimeerien  tervekin tasapainotila, muta terveyttä hahmottaa huonommin kuin asian ääripäitä.
Päivitys 2.2. 2015

Scyllo-inositoli on jo kliinisissä kokeissa koska se on amyloidin estäjä

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24131107

J Am Chem Soc. 2013 Nov 13;135(45):16926-37. doi: 10.1021/ja406197f. Epub 2013 Nov 1.Ion mobility spectrometry reveals the mechanism of amyloid formation of Aβ(25-35) and its modulation by inhibitors at the molecular level: epigallocatechin gallate and scyllo-inositol.

Bleiholder C¹, Do TD, Wu C, Economou NJ, Bernstein SS, Buratto SK, Shea JE, Bowers MT.

Author information

Abstract

Amyloid cascades leading to peptide β-sheet fibrils and plaques are central to many important diseases. Recently, intermediate assemblies of these cascades were identified as the toxic agents that interact with the cellular machinery. The relationship between the transformation from natively unstructured assembly to the β-sheet oligomers to disease is important in understanding disease onset and the development of therapeutic agents. Research on this early oligomeric region has largely been unsuccessful since traditional techniques measure only ensemble average oligomer properties. Here, ion mobility methods are utilized to deduce the modulation of peptide self-assembly pathways in the amyloid-β protein fragment Aβ(25-35) by two amyloid inhibitors (epigallocatechin gallate and scyllo-inositol) that are currently in clinical trials for Alzheimer's Disease. We provide evidence that suppression of β-extended oligomers from the onset of the conversion into β-oligomer conformations is essential for effective attenuation of β-structured amyloid oligomeric species often associated with oligomer toxicity. Furthermore, we demonstrate the ease with which ion mobility spectrometry-mass spectrometry can guide the development of therapeutic agents and drug evaluation by providing molecular level insight into the amyloid formation process and its modulation by small molecule assembly modulators.

Scyllo-inositoli isomeeri pohdintaan

 


J Biol Chem. 2014 Feb 7;289(6):3666-76. doi: 10.1074/jbc.M113.501635. Epub 2013 Dec 18.

scyllo-Inositol promotes robust mutant Huntingtin protein degradation.

Lai AY¹, Lan CP, Hasan S, Brown ME, McLaurin J.

Author information

Abstract

Huntington disease is characterized by neuronal aggregates and inclusions containing polyglutamine-expanded huntingtin protein and peptide fragments (polyQ-Htt). We have used an established cell-based assay employing a PC12 cell line overexpressing truncated exon 1 of Htt with a 103-residue polyQ expansion that yields polyQ-Htt aggregates to investigate the fate of polyQ-Htt-drug complexes. scyllo-Inositol is an endogenous inositol stereoisomer known to inhibit accumulation and toxicity of the amyloid-β peptide and α-synuclein. In light of these properties, we investigated the effect of scyllo-inositol on polyQ-Htt accumulation. We show that scyllo-inositol lowered the number of visible polyQ-Htt aggregates and robustly decreased polyQ-Htt protein abundance without concomitant cellular toxicity. We found that scyllo-inositol-induced polyQ-Htt reduction was by rescue of degradation pathways mediated by the lysosome and by the proteasome but not autophagosomes. The rescue of degradation pathways was not a direct result of scyllo-inositol on the lysosome or proteasome but due to scyllo-inositol-induced reduction in mutant polyQ-Htt protein levels.

KEYWORDS:

Autophagy; Huntington Disease; Lysosomes; Neurodegenerative Diseases; Proteasome; huntingtin; scyllo-Inositol

PMID:

24352657

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID:

PMC3916565

[Available on 2015/2/7]

Plasma ja fytiini

Irvine RF tutkimuksen  mukaan ei ole havaittavaa inositolihexafosfaattimuotoa plasamssa  imettäväiskehossa. Artikkeli  on julkaistu PubMed tietueessa kesäkuussa 2014.

Absence of detectable inositol hexakisphosphate (phytate) in plasma.

Irvine RF.

J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Jun 1;960:253-4. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.12.015. Epub 2013 Dec 27.

PMID:

24462526

Tämä tutkija  R.F. Irwine näyttää pureutuneen inositoliaineenvaihdunnassa  neuronaaliselle alueelle. ja hahmottaa  seuraavia  kohtia 

• PIP4 KA  (fosfatidyyli-inostoli- 4- fosfokinaasi A  geenituote) geenituote 

Enzyme activity of the PIP4K2A gene product polymorphism that is implicated in schizophrenia.

Clarke JH, Irvine RF.

Psychopharmacology (Berl). 2013 Nov;230(2):329-31. doi: 10.1007/s00213-013-3299-y. Epub 2013 Oct 1. No abstract available.

•  PI5P4K, Fosfatidyyliinositoli- 5 fosfaatti- 4-kinaasi isoformit  ja niitä vastaavat entsyymiaktiivisuudet ja paikallistumiset

Evolutionarily conserved structural changes in phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase (PI5P4K) isoforms are responsible for differences in enzyme activity and localization.

Clarke JH, Irvine RF.

Biochem J. 2013 Aug 15;454(1):49-57. doi: 10.1042/BJ20130488.

•  PI4P ja PI(4,5)P2 essentiellejä ja itsenäisiä   solukalvon determinantteja

PI4P and PI(4,5)P2 are essential but independent lipid determinants of membrane identity.

Hammond GR, Fischer MJ, Anderson KE, Holdich J, Koteci A, Balla T, Irvine RF.

Science. 2012 Aug 10;337(6095):727-30. doi: 10.1126/science.1222483. Epub 2012 Jun 21.

•  Aineenvaihdunnan pyrotekninen kopntrolli

Cell biology. Pyro-technic control of metabolism.

Irvine RF, Denton RM.

Science. 2011 Nov 11;334(6057):770-1. doi: 10.1126/science.1214727. No abstract available.

• PI5 P-4K, aktiivisuus, evoluutio ja assosiaatio

The activity, evolution and association of phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinases.

Clarke JH, Irvine RF.

Adv Biol Regul. 2012 Jan;52(1):40-5. No abstract available.

•  PI 4P - 5K variantti jyrsijässä ja ihmisessä

Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase Iγ_v6, a new splice variant found in rodents and humans.

Xia Y, Irvine RF, Giudici ML.

Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jul 29;411(2):416-20. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.06.168. Epub 2011 Jul 2.

•  IP6

A femtomole-sensitivity mass assay for inositol hexakisphosphate.

Letcher AJ, Schell MJ, Irvine RF.

Methods Mol Biol. 2010;645:61-71. doi: 10.1007/978-1-60327-175-2_4.

•  PI5P-4K IIalfa ja IIbeta isoformit, osittain  tumaan sijoittuvat alfaisoformit

Genomic tagging reveals a random association of endogenous PtdIns5P 4-kinases IIalpha and IIbeta and a partial nuclear localization of the IIalpha isoform.

Wang M, Bond NJ, Letcher AJ, Richardson JP, Lilley KS, Irvine RF, Clarke JH.

Biochem J. 2010 Sep 1;430(2):215-21. doi: 10.1042/BJ20100340.

•  PI5P-4K tyyppi II paikallistuminen, säätely ja funktio

Localization, regulation and function of type II phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinases.

Clarke JH, Wang M, Irvine RF.

Adv Enzyme Regul. 2010;50(1):12-8. doi: 10.1016/j.advenzreg.2009.10.006. Epub 2009 Nov 6. Review. No abstract available.

•  PIPK  IIgamma hiiren aivossa

Distribution and neuronal expression of phosphatidylinositol phosphate kinase IIgamma in the mouse brain.

Clarke JH, Emson PC, Irvine RF.

J Comp Neurol. 2009 Nov 20;517(3):296-312. doi: 10.1002/cne.22161.

Immunocytochemical techniques reveal multiple, distinct cellular pools of PtdIns4P and PtdIns(4,5)P(2).

Hammond GR, Schiavo G, Irvine RF.

Biochem J. 2009 Jul 29;422(1):23-35. doi: 10.1042/BJ20090428.

•  Inositolilipidien kanssa kompleksissa olevat  reversibelisti sitoutuvat ja nopeasti diffundoituvat proteiinit koordinoivat spatiaalista informaatiota antavaa vapaata liikettä  

Reversible binding and rapid diffusion of proteins in complex with inositol lipids serves to coordinate free movement with spatial information.

Hammond GR, Sim Y, Lagnado L, Irvine RF.

J Cell Biol. 2009 Jan 26;184(2):297-308. doi: 10.1083/jcb.200809073. Epub 2009 Jan 19.

•  Nefronin  erityisissä soluissa PIPK IIgamma paikallistuu  kalvon liikennöivään aitioon

Localization of phosphatidylinositol phosphate kinase IIgamma in kidney to a membrane trafficking compartment within specialized cells of the nephron.

Clarke JH, Emson PC, Irvine RF.

Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Nov;295(5):F1422-30. doi: 10.1152/ajprenal.90310.2008. Epub 2008 Aug 27.

• Tekeekö imettäväiskeho kaiken oman  fytiininsä (IP6)?

Do mammals make all their own inositol hexakisphosphate?

Letcher AJ, Schell MJ, Irvine RF.

Biochem J. 2008 Dec 1;416(2):263-70. doi: 10.1042/BJ20081417.

Biochem J. 2008 Dec 1;416(2):263-70. doi: 10.1042/BJ20081417.

Do mammals make all their own inositol hexakisphosphate?Letcher AJ¹, Schell MJ, Irvine RF.Author information

Abstract

A highly specific and sensitive mass assay for inositol hexakisphosphate (InsP6) was characterized. This centres around phosphorylating InsP6 with [32P]ATP using a recombinant InsP6 kinase from Giardia lambia, followed by HPLC of the 32P-labelled products with an internal [3H]InsP7 standard. This assay was used to quantify InsP6 levels in a variety of biological samples.Concentrations of InsP6 in rat tissues varied from 10-20 microM (assuming 64% of wet weight of tissue is cytosol water), whereas using the same assumption axenic Dictyostelium discoideum cells contained 352 +/- 11 microM InsP6. HeLa cells were seeded at low density and grown to confluence, at which point they contained InsP6 levels per mg of protein similar to rat tissues. This amounted to 1.952 +/- 0.117 nmol InsP6 per culture dish, despite the cells being grown in serum shown to contain no detectable(less than 20 pmol per dish) InsP6. These results demonstrate that mammalian cells synthesize all their own InsP6. Human blood was analysed, and although the white cell fraction contained InsP6 at a concentration comparable with other tissues, in serum and platelet-free plasma no InsP6 was detected
Therefore claims that administrating InsP6 in the diet or applying it topically can produce health benefits by increasing extracellular InsP6 levels may require reassessment.

 ( Kommenttini:  On mahdollista että IP6- muoto  muodostuu- koostuu osatekijöistään-  kehonsoluissa itsessään, mutta inositolin, polyolin,  synteesi tai soluun saanti  onkin sitten  toinen kysymysmerkki. Mahdollisesti keho tarvitsee  jonkin  alkujyvän, jotta se voi sen nopeasti ja  tarvittaessa  rikastaa IP6- muotoon, joka on erittäin  plastisesti käyttökelpoinen ja vaikea  havaitakin koska se pystyy siirtymään solusta poiskin- Missä se piilee  verenkierrossa, jotta se pääsee suoraan- kuten usea tutkimus osoittaa-   dietäärisestä  lisästä aivoon-- siis dietääri  fytiini vaikuttaa että aivojen puolen  IP6, fytiini määrä nousee -   eikä kuitenkaan näy plasmassa ? Kyse voi tietysti olla  jonkin tietyn isomeerin valiutuminen - limbomalla aivoon matalafosfaattisessa muodossa  ja vain siitä isomeeristä sitten rikastuisi nopeasti aivojen puoella  IP6 eikä  IP3.)

•  PI5P- 4K tyyppi IIbeta sijaitsee tumassa

Genomic tagging of endogenous type IIbeta phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase in DT40 cells reveals a nuclear localisation.

Richardson JP, Wang M, Clarke JH, Patel KJ, Irvine RF.

Cell Signal. 2007 Jun;19(6):1309-14. Epub 2007 Jan 20.

•  I (1,4,5) P(3)- 3 K säätyy kalsiumista ja paikallistuu soluihin

Regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinases by calcium and localization in cells.

Lloyd-Burton SM, Yu JC, Irvine RF, Schell MJ.

J Biol Chem. 2007 Mar 30;282(13):9526-35. Epub 2007 Feb 6.

•  PIPK tyyppi II;   paikallistuminen, säätely ja funktio

Type II PtdInsP kinases: location, regulation and function.

Clarke JH, Richardson JP, Hinchliffe KA, Irvine RF.

Biochem Soc Symp. 2007;(74):149-59. Review.

•  PI4P-5K tyyppi Igamma pleissivariantti;  solunsisäinen sijoittautuminen ja liikkuvuus

The intracellular localisation and mobility of Type Igamma phosphatidylinositol 4P 5-kinase splice variants.

Giudici ML, Lee K, Lim R, Irvine RF.

FEBS Lett. 2006 Dec 22;580(30):6933-7. Epub 2006 Nov 30.

•  Kalsium triggeröi  F- aktiinin ja IP(3)-#K A:n  ulosmenon dendriittiulokkeista  nopeasti ja reversibelisti

Calcium-triggered exit of F-actin and IP(3) 3-kinase A from dendritic spines is rapid and reversible.

Schell MJ, Irvine RF.

Eur J Neurosci. 2006 Nov;24(9):2491-503.

Sesames indicum L. Hyvä fytiini ja IPx lähde.

http://alfa.tf.ni.ac.rs/casopis/sveska2/c27.pdf