Inositolijohdannaiset inventaariossa

INOSITOLIJOHDANNAISET INVENTAARIOSSA(1)
Inositoli inventaariossa.
LÄHDE
Tutkijoitten taustateoriaa
SYKLITOLIT
INOSITOLIT JA SEN ISOMEERIT
INOSITOLIPOLYFOSFAATIT JA PYROFOSFAATIT
IP3
IP4 laji
IP2 lajit
HEMOGLOBIINISTA JA HAPESTA
VEGF JA ANGIOGENEESI
AIVOJEN HAPPIMETABOLIA
HALVAUKSET JA OSTEOPOROOSI
INOSITOLIJOHDANNAISTEN SYNTETISOIMISEN TÄRKEYS
TUNTEMATTOMATTOMIA TERAPEUTTISIA POTENTIAALEJA
LÄHDE

Inositoli inventaariossa.

LÄHDE: CYCLITOLS AND THEIR DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONSThis application claims the benefit of U.S. Provisional Patent Application No. 60/877,976 filed December 29, 2006, the contents of which are incorporated herein by reference.

Tutkijoitten taustateoriaa
Tämä inventionkohdistuu polyfosforyloituihin ja pyrofosfaattijohdannaisiin, jota syklitoleilla on. Tässä erityisesti katsotaan inositolia. sen IP(x) ja IPP johdannaisia ja muita samankaltaisia lipofiilisempia johdannaisia ja niiden käyttöä allosteerisina vaikuttaja-aineina, solusignalointimokekyylien analogeina ja terapeuttisina aineina.

SYKLITOLIT
SYKLITOLIT yleensäkin, erityisesti INOSITOLIT esiintyvät laajalti biologisissa systeemeissä ja siitä voi päätella niiden tärkeyden biologisissa funktioissa. Syklitolit luokkana ovat all-polyhydroksyloituneita isosyklisiä molekyylejä.

INOSITOLIT JA SEN ISOMEERIT
INOSITOLEILLA tarkoitetaan erityisesti polyhydroxyloituneita syklohexaani-johdannaisia
.Inositolilla on tunnettu joukko konformationaalisiaISOMEEREJÄ esim cis- inositoli, epi- inositoli, allo-inositoli, myo-inositoli, muco-inositoli, neo-inositoli, scyllo-inositoli ja chiro-inositoli. Näistä on MYO-INOSITOLI luonnossa kaikkein runsain ja se on parhaiten karakterisoitu rakenneisomeereiltään.

INOSITOLIPOLYFOSFAATIT JA PYROFOSFAATIT
Eräät polyfosforyloidut ja PYROFOSFAATTEJA sisältävät inositolijohdannaiset (IPPs) tiedetään biologisesti aktiiveiksi ominaisuuksiltaan. Tämä aktiviteetti ulottuu laaja-alaisesti esim. toiminnoista avainosan sekundäärilähetteinä tärkeissä solusignalointiteissä toiseen ääripäähän kuten hemoglobiinin allosteerisenä eFfektorina toimimiseen.

IP3
ESIM. IP3 (inositol 1,4,5-trisphosphate) on vesiliukoinen sekundäärilähetti, joka vastaa mitä tarkimmin järjestäytyneitten Ca++ signaalien generoimisesta useissa erilaisissa solutyypeissä. Tiedetään, että nämä kalsiumsignaalit kontrolloivat useita solufunktioita, kuten solun kasvua, fertilisaatiota, sileän lihasten kontraktioita ja erityksiä.
IP4 laji
Lisäksi IP4 ( inositol 1,3,4,5 tetrakisphosphate) on osoittautunut mobilisoivansa Ca++ aktiivia kalsiumia solun sisäisistä varastoista vaikuttamalla interaktiota IP3R (inositoli 1,4,5-trisfosfaattiR) reseptorimolekyyliin.
On osoitettu että tuo IP4 on säätämässä Ca++ sisäänvirtausta( influx) myös plasmamembraanin kautta.
IP2 lajit
On raportoitu, että IP2 (Inositoli 1,4 bisfosfaatti ) voi vaikuttaa allosteeristä aktivaatiota lihastyyppiseen 6-fosfofrukto-1- kinaasiin.
Sitten on osoitettu, että toinen IP2 muoto (inositoli 4,5 bisfosfaatti) ja IP3- muoto( inositoli- 1,4,5 trisfosfaatti),mutta ei taas tuo IP4-muoto ( inositoli-1,3,4,5 tetrakisfosfaatti) selektiiviseti estää Ca++-ATPaasia sydämen sarkolemmassa. ja punasolun kalvossa.
Sellainen IP4- muoto kuin Inositoi 1,3,4,6 tetrakisfosfaatti aktivoi kalsiumin mobilisoitumisen Xenopus oosyyteissä ja neuroblastomasoluissa.

HEMOGLOBIINISTA JA HAPESTA
Edelleen IP6, sen trispyrofosfaattijohdannaiset mukaan luettuna, toimivat hemoglobiinin allosteerisinä effektoreina. HEMOGLOBIINI on tetrameeriproteiini, ja se luovuttaa happea allosteerisellä mekanismilla. Veressä hemoglobiini on tasapainossa kahden allosteerisen rakenteensa kesken. Sanotaan, että sillä on Tense state(T) , jäntevä tila, jossa se on deoxygenoitunut, happensa jättänyt ja Relaxed state (R), rentoutunut tila, joka on happipitoinen tila (oxygenated). .Hapen tasapainokäyrä voidaan kuvantaa scannausmenetelmällä , josta voidaan nähdä hemoglobiinin kooperatiivisuuden ( allosteerisen toiminnan) affiniteetti ja aste. Scan käyrässä Y-akseli kuvaa hemoglobiinin oxygenaation astetta ja X- akseli kuvaa hemoglobiinin happiosapainetta mmHg . Jos vetää horisontaalisen linjan 50% happikyllästeisyyden kohdalle ja pystysuoran linjan käyrän leikkauskohtaan, piste P50 on se paine mmHg, jossa scannattu Hb näyte on 50%.sti happikyllästeinen. Fysiologisissa oloissa (37C astetta, pH 7,4 ja hiilidioksidiosapaine 40 mmHg) on P50 terveelle aikuishemoglobiinille 26.5 mmHg. Jos alempi kuin normaali P50 arvo havaitaan hemoglobiinista testissä, scannattu käyrä on siirtynyt vasemmalle ja se indisoi korkeaa happiaffiniteettia. Jos taas normaalia P50 arvoa korkeampi arvo havaitaan, käyrä on siirtynyt oikealle ja se osoittaa matalaa happiaffiniteettia hemoglobiinissa. Hapen luovuttamiskapasiteetti imettäväispunasoluissa voi lisääntyä, jos allosteerista effektoria lisätään, kuten inositolihexacisfosfaattia ja inositolitrispyrofosfaattia, jolloin hemoglobiinin affiniteetti hapelle laskee ja se parantaa puolestaan veren happitaloutta. Tämä ilmiö viittaa siihen, että on lääketieteellisiä keinoja hoitaa niitä yksilöitä, jotka kärsivät hypoksiasta, joka johtuu taudeista, jotka ovat liittyneet keuhkojen tai verenkiertojärjestelmän toiminnan riittämättömyytteen.

VEGF JA ANGIOGENEESI
ESIM. tekijän VEGF osuus angiogeneesin säätelyssä on ollut intensiivisen tutkimuksen kohteena. Koska VEGF edustaa kriittistä, tahtia rajoittavaa askelta fysiologisessa angiogeneesissä, se on myös tärkeä patologisessa angiogeneesissä, mikä liittyy esim tuumorikasvuun. VEGF tunnetaan verisuonten permeabiliteettitekijänä, ja se perustuu sen kykyyn indusoida tihkuvuotoa verisuonesta. Useat solidit tuumorit tuottavat runsaan määrän VEGF tekijää, mikä stimuloi proliferaatiota ja migraatiota endoteelisissä soluissa ja aiheuttaa siten neo-vaskularisaatiota, verisuonten uudismuodostusta kasvaimen eduksi.
VEGF expression katsotaan vaikuttavan erilaisten ihmissyöpien prognoosiin. Happitensio tuumorissa omaa avainroolin VEGF geenin esiintymisen säätelyssä. VEGFmRNA-esiintymä indusoituu matalassa happiosapaineessa erilaisissa patofysiologisissa tiloissa. Kasvaville tuumoreille on tyypillistä hypoxia, matalahappisuus, mikä indusoi VEGF-expression ja se on myös ennustetta metastaattisen taudin ilmenemiselle.Sen takia kyky pystyä lisäämään happijännitettä tuumorissa voi auttaa estämään angiogeneesiä ja tuumorin kasvua.
Samanlaisia sovellutuksia voidaan hahmotella muille angiogeneesistä johtuville taudeille kuten hemangioomalle, reumatoidiartriitille, ulseratiiviselle koliitille ja Crohnin taudille.

AIVOJEN HAPPIMETABOLIA
Lisäksi on tunnettua, että aivojen keskitemporaalinen happimetabolia on huomattavasti häiriintynyt lievässä ja kohtalaisessa Alzheimerin taudissa. Tiedetään myös, että keskimääräinen happiaineenvaihdunta keskitemporaalisesti samoin kuten parietaalisesti ja lateraalisissa temporaalisissa kortex-osissa on merkitsevästi kehnompaa AD taudissa kuin kontrolleilla, joilla ei ole AD tautia. Niinpä eräs mahdollinen keino hoitaa AD potilaita on lisätä happea, mikä pääsee veriaivokynnyksen yli, käyttämällä allosteerisia efftektoreita.
Allosteerisia effektoreita voidaan käyttää auttamaan erilaisiin dementiamuotoihin liittyvien sairauksien hoidossa. Koska aivo luottaa suonistoverkostoon hapen kuljettajana, niin hapen kuljetuksen epäonnistuessa , aivosolut todennäköisesti kuolevat, mistä tulee vaskulaarisen dementian oireita. Nämä oireet voivat ilmetä joko yhtäkkiä halvauksen jälkeen tai pitemmän ajan kuluessa pienten halvausten sarjana. Niinpä eräs mahdollinen keino hoitaa vaskulaarista dementiaa ja siihen liittyviä tauteja potevia on lisätä happea, mikä pääsee veriaivokynnyksen yli, käyttämällä hoitona allosteerisia eftektoreita.
HALVAUKSET JA OSTEOPOROOSI
Lisäksi yksilöitten hoito allosteerisilla effektoreilla voi olla suotuisaa halvauksen hoidossa ja myös osteoporoosin hoidossa, mikä usein seuraa. Vaikka yleensä tavataan ajatella, että halvaus ja osteoporoosi, luuta ohentava tauti, ovat kaksi erillistä tautia, on kuitenkin havaittu niilläkin yhteyksiä. Ne jotka selviävät halvauksista elossa ovat merkitsevästi suuremmassa vaarassa saada osteoporoosia ja siitä he taas joutuvat murtumien riskiin. Usein murtuma tulee sille puolelle kehoa, missä halvauskin on ollut. Tiedetään, että halvaustapahtumassa typistyy aivoihin suuntautuvan happipitoisen veren virtaus suuresti. Jos osa aivoja menettääveren ja hapen saantinsa, sen aivokohdan kontrolloimat kehofunktiot ( esim näkeminen, puhuminen, käveleminen jne) huononee. Vuosittatin yli 500 000 ihmistä USA:ssa kärsii halvauksista ja 150 000 kuolee niitten takia. Yksi tapa lisätä hapen virtausta aivoihin on käyttää hemoglobiinin allosteerisia effektoreita
INOSITOLIJOHDANNAISTEN SYNTETISOIMISEN TÄRKEYS
Näistä syistä kyky syntetisoida polyfosforyloituja (IPxs) ja pyrofosfaatteja(IPPs) sisältäviä syklitolijohdannaisia on arvokas työkalu löydettäessä uusia allosteerisia effektoreita, jotka soveltuvat mahdolliseen terapiakäyttöön , mitä yllä mainittiin Lisäksi ottaen huomioon miten erilaisissa soluissa ja solufunktioissa on Ca++ signalointijärjestelmällä tärkeä asema ja miten suuri osuus juuri syklitoleilla on näiden signaalien johtamisessa , niin kyky syntetisoida helposti kaikenlaisia polyfosfaatteja ja pyrofosfaateja johdannaisineen antaisi arvaamattoman tärkeän työaseen jo näiden signaaliteiden kompleksisten funktioiden tarkempaan tutkimiseen ja selvittämiseen.
TUNTEMATTOMATTOMIA TERAPEUTTISIA POTENTIAALEJA
Lisäksi olisi tärkeää selvittää joka ainoa terapeuttinen aktiivisuus, mitä näillä johdannaisilla saattaa olla mukaan luettuna kyky toimia pro-lääkkeenä. Myo-inositolin biologinen aktiivisuus on ollut melko hyvin luonnehdittua. Kuitenkin on olemassa lukuisa joukko inositolin conformationaalisia isomeerejä , joiden biologisia funktioita ei tiedetä tai ne ovat kehnosti ymmärrettyjä. Sen takia kyky pystyä syntetisoimaan näitä kaikenlaisia IPx ja IPP johdannaisia näistä conformationaalisista isomeereistä voisi aukaista lukostaan monia hyödyllisiä ja tähän asti tuntemattomia bologisia aktiivisuuksia.
LÄHDE
http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?WO=2008082658&IA=US2007026495&DISPLAY=DESC

12.11.2008 0:38