Inositolipyrofosfaatit IPP. ja Insuliinin nopea eritys. IP6K1. Myös NCS-1 yhdessä IP4K:n kanssa vaikuttaa.jatkossa.

Myo-IP7 , kinaasi IP6K1 ja beeta-solun insuliinin eritys

Mikä kehossa tarvitsee inositolista juuri tätä pyrofosfaattimuotoa, IPP-lajia IP7
mikä on IP7 molekyylin kliininen merkitys?
(Tämä työ on Tukholman Karoliinisesta Instituutista ja antaa vastauksen).
Haiman tärkeiden beeta-solujen täydellinen exosyyttinen (nopeiden insuliinirakkuloiden eritys-) kyky vaatii juuri näitä IPP-lajeja

LÄHDE:
Illies C, Gromada J et al.
Requirement of inositol pyrophosphates for full exocytotic capacity in pancreatic beta cells. 
Science. 2007 Nov 23;318(5854):1299-302. Rolf Luft Research Center for Diabetes and Endocrinology, Karolinska Institutet, SE-171 76, Stockholm, Sweden. Science. 2007 Nov 23;318(5854):1249-50.

Suomennosta.

• Inositolipyrofosfaatit (IPP lajit) alettiin tunnistaa sellaisina soluprosessien komponentteina, jotka pystyvät säätelemään eriterakkuloitten kulkemisia, telomeerin pituutta ja apoptoosia. Tutkijat tekivät huomion, että haiman beeta-soluissa pidettiin yllä korkea basaalipitoisuus tälle IP7 molekyylilajille, joka on nimeltään pyrofosfaatti-difosfoinositoli-penta-kis-fosfaatti . Sitä voidaan merkata InsP7 tai Ins5P-PP tai IP5-PP)- siinä siis myoinositoliin on ympätty 7 fosfaattia.

Tätä muotoa valmistavia entsyymejä , kinaaseja IP6K, oli myös vahvasti edustettuna beetasolussa.
 Kun niitä oli yliexpressiossaan, stimuloitui insuliinijyvästen exosytoosi niistä granula-altaista, joissa oli heti vapautumiskykyistä insuliinia varastoituneena ( readily releasable pool) .
Jos applikoitiin ulkopuolelta IP7 pyrofosfaattimuotoa, niin annoksesta riippuvalla tavalla insuliinin exosytoosi nousi fysiologisissa rajoissa.
Tutkijat päättelivät, että entsyymejä IP6K1 ja IP6K2 esiintyy beeta-soluissa.
Jos tehtiin RNA-hiljennys(silencing) toiseen näistä (IP6K1) mutta ei toiseen kinaasiin (IP6K2), mitä tapahtui?
Insuliinin exosytoosi estyi, jolloin oletettiin, että endogeenisenä kinaasina on kriittinen juuri tuo IP6K1- entsyymimuoto.

Jos nyt beetasoluissa pidetään yllä korkeaa IP7 konsentraatiota, beetasolulla säilyy kyky äkilliseen ja nopeaan exosytoosiin ja tästä seuraten keholle salliutuu nopea insuliinin sopeuttaminen (ja verensokerin hienosäätö) vasteena lisääntyneisiin vaateisiin (veren glukoosin äkkinousujen taholta).

Maintenance of high concentrations of IP7 in the pancreatic beta cell may enhance the immediate exocytotic capacity and consequently allow rapid adjustment of insulin secretion in response to increased demand.

• MYÖS IP4K mainitaan insuliinin exosytoosin takana muta vaikutus ei ole yhtä suora kuin edellä.
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16014415
• Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 19;102(29):10303-8. Epub 2005 Jul 12.
  Neuronal calcium sensor-1 potentiates glucose-dependent exocytosis in pancreatic beta cells through activation of phosphatidylinositol 4-kinase beta.
  Gromada J¹, Bark C, Smidt K, Efanov AM, Janson J, Mandic SA, Webb DL, Zhang W, Meister B, Jeromin A, Berggren PO.
  Suomennosta abstraktista
  •  Sytosolisella vapaalla kalsiumjonilla on tärkeää osuutta  siinä molekulaarisessa mekanismissa, joka johtaa säädeltyyn insuliinineritykseen haiman beetasoluista.Tähän prosessiin on todettu osallistuvan  useita kalsiumia sitovia proteiineja

  
  Cytosolic free Ca2+ plays an important role in the molecular mechanisms leading to regulated insulin secretion by the pancreatic beta cell. A number of Ca2+-binding proteins have been implicated in this process.
  
  

  •  Tässä määritellään, mikä osuus on kalsiumia sitovalla  neuronaalisella kalsiumjonisensorilla NCS-1 insuliinin erityksessä. . Pankreaan beetasoluissa NCS-1  lisää insuliinin exosytoosia  edistämällä sekretoristen rakkuloiden valmentautumista vapautumiseen ja lisäämällä  sellaisten jyvästen lukumäärää, jotka sijoittautuvat  heti vapautettavissa olevaan aitioon.

  
   Here, we define the role of the Ca2+-binding protein neuronal Ca2+ sensor-1 (NCS-1) in insulin secretion. In pancreatic beta cells, NCS-1 increases exocytosis by promoting the priming of secretory granules for release and increasing the number of granules residing in the readily releasable pool.
  
  

  •  NCS-1  vaikutus exosytoosiin välittyy  PI4Kbeeta  entsyymiaktiivisuuden  lisääntymisellä ja fosfoinositidien generoitumisella. Erityisesti kehittyy PI4P ja PI(4,5)P2 muotoja.

  
  The effect of NCS-1 on exocytosis is mediated through an increase in phosphatidylinositol (PI) 4-kinase beta activity and the generation of phosphoinositides, specifically PI 4-phosphate and PI 4,5-bisphosphate. 
  
  

  •  PI(4,5)P2 puolestaan kontrolloi exosytoosin sekretiovaihetta beetasolusta   kalsiumjonivälitteisellä aktivaattoriproteiinilla

  
  In turn, PI 4,5-bisphosphate controls exocytosis through the Ca2+-dependent activator protein for secretion present in beta cells.
  
  

  •  Nämä tutkimukset antavat  näyttöä fosfoinositidisynteesin essentiellisyydestä  glukoosin indusoimassa  insuliininerityksessä  haiman betasolusta. 
  • Tutkijat osoittivat myös, että  NCS-1 ja sen alavirran kohdemolekyyli PI4Kbeeta  ovat kriittiset osatekijät tässä prosessissa, koska niillä on kyky säädellä sekretoristen jyvästen  asianmukaista vapautumista. 
  •  

  Our results provide evidence for an essential role of phosphoinositide synthesis in the regulation of glucose-induced insulin secretion by the pancreatic beta cell. We also demonstrate that NCS-1 and its downstream target, PI 4-kinase beta, are critical players in this process by virtue of their capacity to regulate the release competence of the secretory granules.
  
  Päivitys 26.7. 2014
  Mainittakoon vielä että tämä NCS-1-PI4K kompleksi on myös tunnettu neuronista NP, neuropotentiaattorikompleksina ja  vaikuttaa noradrenaliinin ja glutamaatin sekretioon. neuroniterminaalista. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15659215
  Päivitys  6.2. 2015